一种他达拉非的制备方法技术

本发明专利技术属于医药技术领域，具体涉及一种他达拉非的制备方法。该制备方法包括：(1R,3R)‑1,2,3,4‑四氢‑2‑氯乙酰基‑1‑(3,4‑亚甲基二氧苯基)‑9H‑吡啶 并[3,4‑b]吲哚‑3‑羧酸甲酯(化合物A)与甲胺水溶液在二氯亚砜中控温反应，加纯化水析晶后离心得到他达拉非，无需重结晶，有机溶剂残留符合药典标准。该方法极大地提高了他达拉非收率，简便了操作，降低了有机溶剂的用量，减少了纯化操作，适于工业化生产。

A preparation method of tadalafil

【技术实现步骤摘要】
一种他达拉非的制备方法
本专利技术属于医药
，具体涉及一种他达拉非的制备方法。
技术介绍
他达拉非(tadalafil)，化学名：(6R-12aR)-6-(1,3-苯并二恶茂-5-基)-2-甲基-2,3,6,7,12,12a-六氢化吡嗪并[1',2'-1,6]-吡啶并[3,4-b]吲哚-1,4-二酮；分子量：389.41；分子式：C22H19N3O4；结构式如下所示：他达拉非(Tadalafi)是一种磷酸二酯酶5抑制剂，由葛兰素史克公司(GSK)最初研发，并随后转让给ICOS公司，后由ICOS和礼来(EliLillv)联合开发。2003年经FDA批准，作为治疗男性勃起功能障碍(MED)的药物在美国上市。后来发现该药物的另外一种临床应用是治疗肺动脉高压。与同类药物相比，其具有选择性高，半衰期长，患者有更大的自主性等优点。目前文献报道的制备他达拉非的合成方法大都以D-色氨酸、胡椒醛为原料制备，D-色氨酸经过酯化生成D-色氨酸甲酯，再与胡椒醛经皮克特-施彭格勒(Pictet-Spengler)环化反应生成顺式-1,3—二取代咔波啉中间体，再经过2位仲氨基的酰胺化得到(1R,3R)-1，2，3，4-四氢-2-氯乙酰基-1-(3.4-亚甲基二氧苯基)-9-H-吡啶并(3,4-b)吲哚-3-羧酸甲酯中间体（化合物A），化合物A最后通过甲胺取代并且缩合闭环得到产物他达拉非。其中化合物A和甲胺反应生成产物的一步主要采用甲胺的四氢呋喃溶液或者甲胺的甲醇溶液在加热到回流的情况下反应，另外CN03818238.6公布了化合物A与甲胺在四氢呋喃中反应的方法。上述的制备方法主要存在如下的问题：(1)反应条件不温和，需要加热进行反应，会使体系中对映异构体（化合物B）量增加，导致产品该异构体超标，美国药典要求该杂质不得过0.10%；(2)在粗品中有杂质超标，需要通过精制纯化；(3）过程操作太复杂，需要浓缩处理，产品加工时间长后，得到的产品颜色深，不利于质量控制；（4）得到的产品中有机溶剂不易控制，特别是使用含有四氢呋喃的试剂，得到的产品中四氢呋喃超过药曲标准，使得难于进行工业化生产他达拉非粗品的精制方面，美国专利5859006公布了通过快速色谱法来纯化随后在甲醇中结晶的方法，他达拉非粗品需要进行很多额外的纯化步骤，例如多次提取、结晶、和/或快速色谱法以去除合成结束后存在于化合物中的杂质，而且其中结晶需要的甲醇的用量很大-约220倍重量比，因此该纯化步骤工业成本高，工业生产中工人长期用甲醇纯化他达拉非容易造成接触和吸入性中毒。CN101128463A也公布了一种他达拉非在某种溶剂：C2-C6脂肪醇和酮或腈与羟基溶剂的混合物的溶液中来结晶纯化的方法，同样的存在需要大量的有机溶剂并且温度等条件不温和的问题。而且这两种方法的收率都在40％-80％，收率偏低，操作繁琐，不适于工业化生产。专利CN104262340B也公布了一种他达拉非在N,N-二甲基甲酰胺中反应和纯化的方法，但N,N-二甲基甲酰胺本身容易残留在他达拉非中，药曲要求N,N-二甲基甲酰胺残留不得过0.088%，因此通过该工艺制备的他达拉非质量不符合要求的风险极大。
技术实现思路
为了解决上述的技术问题，本专利技术提供了一种他达拉非的制备方法，该制备方法包括得到的产品需要精制，极大地提高了他达拉非收率，简便了操作，降低了有机溶剂的用量，适于工业化生产。本专利技术是通过如下技术方案来实现的：将(1R,3R)-1,2,3,4-四氢-2-氯乙酰基-1-(3,4-亚甲基二氧苯基)-9H-吡啶并[3,4-b]吲哚-3-羧酸甲酯（简称化合物A）和二甲基亚砜加入反应瓶中搅拌溶解，加入40%甲胺水溶液，继续搅拌反应3h，滴加水，析出白色固体；离心，甩干后减压干燥，得白色粉末状他达拉非粗品固体；与现有技术相比，本专利技术的有益效果是：(1)他达拉非粗品制备中，通过以二甲基亚砜为溶剂，反应结束后滴加纯水析晶的方式，可有效将甲胺去除，(2)反应温度温和，接近室温下反应，可有效降低能耗，(3)他达拉非制备结束后不需要精制，得到的产品质量符合美国药典标准，减少纯化操作，有效降低生产成本，(4)得到的他达拉非中二甲基亚砜含量低于0.5%，符合药典标准。说明书附图：图1：实施例1他达拉非的XRD图谱。具体实施方式下面对本专利技术的实施例做详细说明：本实施例在以本专利技术技术方案为前提下进行实施，给出了详细的实施方式和过程，单本专利技术的保护范围不限于下述的实施例。实施例1(1)将300g(0.703mol)化合物A（HPLC纯度:98.6%）和900ml二甲基亚砜加入反应瓶中搅拌溶清，加入218.4g(2.812mol)40％甲胺水溶液，20－30℃继续搅拌反应2－3h，化合物A反应毕，滴加2100ml的纯水，析出回体；抽滤，滤饼加入100ml的乙醇淋洗，抽干后75℃减压干燥，得276.0g白色粉末状他达拉非粗品固体，收率92.0％，HPLC：99.94％，最大单杂0.04％；HPLC方法为USP有关物质方法。实施例2(1)将300g(0.703mol)化合物A（HPLC纯度:98.5%）和750ml二甲基亚砜加入反应瓶中搅拌溶清，加入191.1g(2.460mol)40％甲胺水溶液，20－30℃继续搅拌反应2－3h，化合物A反应毕，滴加1800ml的纯水，析出回体；抽滤，滤饼加入120ml的乙醇淋洗，抽干后75℃减压干燥，得281.1g白色粉末状他达拉非粗品固体，收率93.7％，HPLC：99.92％，最大单杂0.05％；HPLC方法为USP有关物质方法。对比例1参照专利CN03818238.6步骤4方法制备：将86g(0.201mol)化合物A（HPLC纯度:98.5%）,加到四氢呋喃430ml中，得到的混合物在氮气下加热到30到55℃，搅拌。得到的溶液过滤除去不溶物，在5到25℃下将78.2g(1.0mol)40％甲胺水溶液加入溶液中，得到的混合物在，30－55℃下继续搅拌反应至化合物A反应毕。反应毕，将体系冷却到0到30℃，加入244ml异丙醇和175ml水，然后加入12M的盐酸67ml中和过量的甲胺，妈达到pH为7。通过蒸馏基本完全去除四氢呋喃后，溶液用260ml异丙醇和75ml水处理，冷却到0℃，搅拌2小时后过滤，用冷的50%异丙醇溶液淋洗，产物在80℃减压干燥，得69.8g淡黄色粉末状他达拉非粗品固体，收率89.0％，HPLC：99.52％，最大单杂0.14％；。HPLC方法为USP有关物质方法：色谱条件：溶液配制（注意：该项下的溶液配制过程中不得使用超声处理）混合溶剂：乙腈：异丙醇=50：50（V/V）；稀释液及空白溶液：0.1%三氟乙酸水溶液：乙腈=50：50（V/V）；溶剂残留（四氢呋喃和二甲基亚砜）的检测方法：溶液配制稀释液及空白溶液：DMF采用上述方法对实施例1、2和对比例1制备的他达拉非进行了溶剂残留检测，结果如下：本专利技术制备的他达拉非中溶剂残留含量及产品颜色检测结果本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种他达拉非的制备方法，其特征在于，

【技术特征摘要】
1.一种他达拉非的制备方法，其特征在于，将(1R,3R)-1,2,3,4-四氢-2-氯乙酰基-1-(3,4-亚甲基二氧苯基)-9H-吡啶并[3,4-b]吲哚-3-羧酸甲酯（化合物A）和二甲基亚砜加入反应瓶中搅拌溶解，加入40%甲胺水溶液，继续搅拌反应，至化合物小于0.10%，滴加水，析出白色固体；离心，甩干后减压干燥，得白色粉末状他达拉非粗品固体。2.如权利要求1所述的一种制备他达拉非的方法，其...

【专利技术属性】
技术研发人员：胡名龙，孟源，鄢宁，
申请(专利权)人：中美华世通生物医药科技武汉有限公司，
类型：发明
国别省市：湖北,42