他达拉非新晶型制造技术

本发明专利技术涉及他达拉非晶型β，是一种新的他达拉非结晶形态，与已公开的他达拉非晶型α的粉末X射线衍射、差示扫描量热分析、红外光谱均不同，且其水溶性显著高于晶型α。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术属于医药
，具体涉及他达拉非晶型β及其制备方法。
技术介绍
他达拉非(Tadalafil，TD)是环磷酸鸟苷(cGMP)特异性磷酸二酯酶5(PDE5)的选择性、可逆性抑制剂，其化学名称为(6R-12aR)-6-(1，3-苯并二恶茂-5-基)-2-甲基-2，3，6，7，12，12a-六氢化吡嗪并[1′，2′-1，6]-吡啶并[3，4-b]吲哚-1，4-二酮，属于第二代PDE5抑制剂。2003年经FDA批准作为治疗男性勃起功能障碍(MED)的药物在美国上市。他达拉非属于生物药剂学分类系统II类药物，水溶性小，口服吸收生物利用度较低，提高其溶解度及溶出有利于改善其吸收和生物利用度。目前他达拉非片剂所用原料药为他达拉非晶型α，我们通过大量研究发现了一种他达拉非晶型β，其在水中的溶解度较晶型α有极显著的提高。
技术实现思路
本专利技术的目的是提供他达拉非晶型β。本专利技术的他达拉非晶型β，具有如下特征：1、粉末X射线衍射仪器：XTRA/3KWX射线衍射仪(瑞士ARL公司)靶：Cu-Kα辐射波长：1.5406A管压：40KV管流：40mA步长：0.02°扫描速度：10°/min结果表明：他达拉非晶型β的衍射峰与现有技术中的他达拉非晶型α衍射峰有明显差异。他达拉非晶型α的特征衍射峰为7.337°、9.125°、10.680°、12.613°、13.536°、14.594°、15.633°、17.003°、18.499°、19.533°、20.819°、21.740°、24.240°、25.071°，他达拉非晶型β的特征衍射峰为4.617°、7.113°、9.243°、9.667°、11.448°、12.163°、13.488°、17.783°、18.202°、19.163°、19.792°、20.440°、21.124°、22.512°、23.785°、24.776°。2、差示扫描量热法(DSC)仪器：Pyris1DSC差示扫描热分析仪(PerKinElmer，USA)范围：50-250℃升温速度：10℃/min他达拉非晶型α在302.5℃的吸热峰为其熔点。他达拉非晶型β在188.2℃存在一个放热峰，在302.8℃的吸热峰为其熔点。3、红外光谱仪器：TENSOR27型红外光谱仪(Bruker，Germany)他达拉非晶型α(溴化钾压片)的红外光谱波数(cm-1)为：3326.8、3060.1、2904.0、2774.8、1869.2、1677.3、1647.6、1490.0、1436.6、1400.4、1322.9、1299.7、1269.0、1241.1、1198.3、1050.1、1097.6、1041.2、939.4、921.6、793.3、746.2、697.3、599.1cm-1。他达拉非晶型β(溴化钾压片)的红外光谱波数(cm-1)为：3324.7、3072.6、2978.6、2901.1、2779.1、1676.4、1657.9、1501.0、1485.6、1423.7、1400.5、1324.1、1268.2、1239.2、1159.0、1098.3、1033.6、920.6、743.3、694.8、599.3cm-1。本专利技术的另一目的是提供他达拉非晶型β的制备方法。本专利技术制备该他达拉非晶型β的方法如下：将他达拉非原料加入二氯甲烷中搅拌溶解，再加入石油醚得到沉淀，过滤除去溶剂，将所得沉淀物置25℃真空干燥，所得干燥粉末加入甲醇成浆状搅拌，过滤除去溶剂，将固体物质置25℃真空干燥即得。石油醚的用量为二氯甲烷用量的0.5-1.5倍，优选用量为0.6-1.0倍。甲醇的用量为每克他达拉非原料中加入4-12ml，优选用量为6-10ml/g。附图说明图1是他达拉非晶型α的粉末X射线衍射图。图2是他达拉非晶型β的粉末X射线衍射图。图3是他达拉非晶型α的DSC图。图4是他达拉非晶型β的DSC图。图5是他达拉非晶型α的红外光谱图。图6是他达拉非晶型β的红外光谱图。具体实施方式实施例1：他达拉非晶型β的制备将20g他达拉非原料加入10L二氯甲烷中搅拌溶解，再加入8L石油醚得到沉淀，过滤除去溶剂，将所得沉淀物置25℃真空干燥6h，得到白色粉末16.8g。所得干燥粉末每10g中加入80mL甲醇搅拌8h，过滤除去溶剂，将固体物质置25℃真空干燥5h，得到白色粉末9.5g。将该粉末进行有关晶体测试，结果如下：1、粉末X射线衍射仪器：XTRA/3KWX射线衍射仪(瑞士ARL公司)靶：Cu-Kα辐射波长：1.5406A管压：40KV管流：40mA步长：0.02°扫描速度：10°/min结果表明：他达拉非晶型β的衍射峰与现有技术中的他达拉非晶型α衍射峰有明显差异。2、差示扫描量热法(DSC)仪器：Pyris1DSC差示扫描热分析仪(PerKinElmer，USA)范围：50-250℃升温速度：10℃/min他达拉非晶型β在188.2℃存在一个放热峰，在302.8℃的吸热峰为其熔点。3、红外光谱仪器：TENSOR27型红外光谱仪(Bruker，Germany)他达拉非晶型β(溴化钾压片)的红外光谱波数(cm-1)为：3324.7、3072.6、2978.6、2901.1、2779.1、1676.4、1657.9、1501.0、1485.6、1423.7、1400.5、1324.1、1268.2、1239.2、1159.0、1098.3、1033.6、920.6、743.3、694.8、599.3cm-1。上述结果表明，他达拉非晶型β与现有技术中的他达拉非晶型α有明显差异。4、溶解度测定分别测定他达拉非晶型β、他达拉非晶型α在水及不同pH溶液中的溶解度。分别量取10ml的介质(水、0.01mol/LHCl溶液和pH6.8的磷酸盐缓冲液)于西林瓶中，加入过量的药物，将西林瓶密封置37℃水浴恒温搅拌1小时，经0.45μm滤膜过滤，取续滤液在284nm的波长处分别测定吸光度。对照品溶液的配制：精密称取他达拉非对照品12.5mg，至50ml量瓶中，用50％乙腈水溶液溶解并稀释至刻度，摇匀，精密量取0.8ml置10ml量瓶中，加水稀释后在284nm的波长处测定吸光度，计算溶解度。结果见表1。表1他达拉非晶型β和α在不同介质中的溶解度比较(μg/ml)由此可见，他达拉非晶型β在不同pH溶液中溶解度均高于他达拉非晶型α。...

【技术保护点】
一种他达拉非晶型β，其制备方法是将他达拉非原料加入二氯甲烷中搅拌溶解，再加入石油醚得到沉淀，过滤除去溶剂，所得沉淀物置25℃真空干燥，所得干燥粉末加入甲醇成浆状搅拌，过滤除去溶剂，将固体物质置25℃真空干燥即得；晶型β使用Cu‑Kα辐射，以度2θ表示的X射线粉末衍射光谱的特征衍射峰为4.617°、7.113°、9.243°、9.667°、11.448°、12.163°、13.488°、17.783°、18.202°、19.163°、19.792°、20.44°、21.124°、22.512°、23.785°、24.776°，熔点为302.8℃。

【技术特征摘要】
1.一种他达拉非晶型β，其制备方法是将他达拉非原料加入二氯甲烷中搅拌溶解，再加入石油醚得
到沉淀，过滤除去溶剂，所得沉淀物置25℃真空干燥，所得干燥粉末加入甲醇成浆状搅拌，过滤除
去溶剂，将固体物质置25℃真空干燥即得；晶型β使用Cu-Kα辐射，以度2θ表示的X射线粉末衍射
光谱的...

【专利技术属性】
技术研发人员：高缘，覃蕾，郑雪琴，凌运妮，申亚静，
申请(专利权)人：中国药科大学，
类型：发明
国别省市：江苏;32