一种包含氨氯地平和比索洛尔的药剂及其制备方法技术

本发明专利技术涉及医药技术领域，具体涉及一种包含氨氯地平和比索洛尔的药剂及其制备方法。包括两个相连接的分药剂，其中一个分药剂包括氨氯地平或/和其药学上可接受的盐，另一个分药剂包括比索洛尔或/和其药学上可接受的盐。制备方法为：将氨氯地平或/和其药学可接受的盐，比索洛尔或/和其药学可接受的盐分别制成分药剂，将两个分药剂通过压片机制成所述药剂。本发明专利技术将氨氯地平和比索洛尔分别独立制药再组合成SPC药剂，有效的减少了两种成分接触的几率，显著的降低了两种成分反应产物生成量，提高贮藏稳定性。高贮藏稳定性。高贮藏稳定性。

【技术实现步骤摘要】
一种包含氨氯地平和比索洛尔的药剂及其制备方法


[0001]本专利技术涉及医药
，具体涉及一种包含氨氯地平和比索洛尔的药剂及其制备方法。

技术介绍

[0002]近年来，无论是国际还是国内高血压指南，均一致推荐起始SPC(新型单片联合制剂)治疗，因其可简便、高效地解决高血压管理面临的联合治疗和依从性两大关键问题。《2018欧洲心脏病学会(ESC)/欧洲高血压学会(ESH)指南》推荐：两药联合的SPC为所有高血压患者的起始治疗优选方案。2021年系统综述和meta分析结果显示，SPC治疗在依从性、持续性和血压达标率等多方面均优于自由联合，已成为高血压药物治疗管理的大势。此外，SPC较自由联合还可显著降低高血压患者心血管不良事件，并减少治疗费用。
[0003]我国高血压患病人数多而控制率低，为实现血压达标，大多数患者需要联合用药，但依从性与用药数量及用药次数成反比。调查发现，我国高血压药物治疗面临联合用药率低(仅30％)且依从性差的严峻问题。尽管SPC治疗可带来多重获益，并为众多权威指南一致推荐，但我国高血压患者SPC使用率却不足10％。临床应对此给予高度关注，SPC使用现状亟需改善。
[0004]目前市场上有数种优选用于治疗高血压和心绞痛的含有钙通道阻滞剂(“钙拮抗剂”)和β阻滞剂的固定组合，诸如含有非洛地平和美托洛尔或硝苯地平和阿替洛尔的片剂。
[0005]国际专利申请No.WO2005/099699公开了S
‑
氨氯地平和β阻滞剂的组合物，包括与比索洛尔的组合。但该申请未涉及实际应用的主要问题，即两种活性成分的化学不相容性。
[0006]中国专利申请CN102164585B，将苯磺酸氨氯地平和富马酸比索洛尔共同制粒、压片，然后将组合物包装在防潮包装中。该生产工艺中，由于投料后，苯磺酸氨氯地平和富马酸比索洛尔即开始接触，开始发生反应，产生降解产物，因此需对整个生产过程中的环境温湿度进行严格的控制，并且尽量缩短生产工序时长，以保证该工艺生产的制剂能够拥有良好的质量，在稳定性期间有良好的稳定性。由于需对其整个生产环境温湿度进行控制、并且需要以极短的工艺时长完成整个生产工艺，以及使用防潮包装，使得生产压力及生产成本大大提高，工艺要求也较高，使得工艺的可操作性大大降低。
[0007]印度专利申请IN845MUM2004，苯磺酸氨氯地平和富马酸比索洛尔相互反应产生了新的杂质，N
‑
(2
‑
{[4
‑
(2
‑
氯苯基)
‑3‑
(乙氧基羰基)
‑5‑
(甲氧基羰基)
‑6‑
甲基
‑
1，4
‑
二氢吡啶
‑2‑
基]甲氧基}乙基)天冬氨酸，该杂质通过氨氯地平碱和富马酸的化学反应形成，其结构式如下所示，在本专利技术中代号为AML
‑
2。目前比索洛尔氨氯地平片的中国进口药品注册标准要求组合物中该杂质的限度为≤1.0％。
[0008][0009]根据IN845MUM2004，仅当活性成分分隔在不同的颗粒中时才可以制备苯磺酸氨氯地平和富马酸比索洛尔的组合物，颗粒进一步与赋形剂混合并填充入胶囊或药囊中，或压制成所谓的双层片剂。该专利申请的方法有几个缺点，活性成分的单独制粒、制备双层片，但两种活性成分之间仍有较大的接触面，无法完全避免氨氯地平碱和富马酸的化学反应形成杂质产物，稳定性和安全性存在风险。

技术实现思路

[0010](一)要解决的技术问题
[0011]鉴于现有技术的上述缺点、不足，本专利技术提供一种包含氨氯地平和比索洛尔的药剂，其将氨氯地平和比索洛尔分别独立制药再组合成SPC药剂，有效的减少了两种成分接触的几率，显著的降低了两种成分反应产物生成量，提高贮藏稳定性和安全性。
[0012]相应地，本专利技术还提供上述包含氨氯地平和比索洛尔的药剂的制备方法。
[0013](二)技术方案
[0014]为了达到上述目的，本专利技术采用的主要技术方案包括：
[0015]第一方面，本专利技术提供一种包含氨氯地平和比索洛尔的药剂，其包括两个相连接的分药剂，其中一个分药剂包括氨氯地平或/和其药学上可接受的盐，另一个分药剂包括比索洛尔或/和其药学上可接受的盐。
[0016]本专利技术将氨氯地平和比索洛尔分别独立制药后再组合制成单一片剂，可以有效减少甚至避免其相互反应所生成的杂质。
[0017]本专利技术氨氯地平药学上可接受的盐包括：马来酸氨氯地平、甲磺酸氨氯地平、L
‑
门冬氨酸氨氯地平，优选为苯磺酸氨氯地平；
[0018]比索洛尔药学上可接受的盐包括但不仅限于富马酸比索洛尔。
[0019]可选地，其中一个分药剂包裹在另一个分药剂表面，分别形成壳层和片芯层，优选地，壳层将片芯层外侧完全包裹，完全隔绝片芯层与药剂外界环境接触。药剂可以是球体或圆柱体，片芯层为球体或圆柱体的内核，内核的外层为壳层。
[0020]此方案中，本专利技术将其中一个药剂包裹在另一个分药剂表面，相对于双层片剂等其它片剂，两个分药剂具有更小的接触面，减少了两个分药剂的反应的几率；又由于包裹在里面的分药剂(片芯层)无法接触到环境，比如水分，阻断了氨氯地平或/和其药学上可接受的盐，与比索洛尔或/和其药学上可接受的盐的反应，可以完全避免杂质的生成。
[0021]为了进一步隔绝有效成分的相互作用，两个分药剂之间还设有隔层。
[0022]隔层主要为以下一种或两种以上组分的组合制备而成：羟丙甲纤维素、聚乙烯醇、聚乙二醇、三乙酸甘油酯、钛白粉、滑石粉。
[0023]可选地，两个分药剂的接触面积与药剂的体积比优选为：100：15～100：25。在此范围内，可以完全避免杂质的生成的同时，提高两个分药剂贮藏结构的稳定性。
[0024]可选地，本专利技术的药剂其体积小于500mm3，优选为小于450mm3，更优选为小于420mm3。
[0025]可选地，分药剂包括填充剂，所述填充剂包括微晶纤维素、无机盐、糊精、甘露醇、山梨醇、淀粉、糖中的一种或两种以上的组合。
[0026]可选地，分药剂还包括第一辅料、第二辅料、第三辅料中的一种或两种以上的组合；
[0027]第一辅料包括干淀粉、羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素、交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基纤维素钠、羧甲基纤维素钙其中的一种或两种以上的组合；
[0028]第二辅料包括胶态二氧化硅或/和滑石粉；
[0029]第三辅料包括硬脂酸镁、硬脂酸、硬脂酸钙、硬脂富马酸钠、氢化植物油、氢化大豆油、氢化蓖麻油、山嵛酸甘油中的一种或两种以上的组合。
[0030]可选地，本专利技术药剂中包含以下重量份比的组分：0.5～10份的氨氯地平或其药用盐，0.5～10份的比索洛尔或其药用盐，进一步含有60～95份的填充剂，1～10份的崩解剂，0.5～3份的助流剂，0.5～3份的润滑剂，0～5份的隔层。
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【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种包含氨氯地平和比索洛尔的药剂，其特征在于：其包括两个相连接的分药剂，其中一个分药剂包括氨氯地平或/和其药学上可接受的盐，另一个分药剂包括比索洛尔或/和其药学上可接受的盐。2.如权利要求1所述的包含氨氯地平和比索洛尔的药剂，其特征在于：其中一个分药剂包裹另一个分药剂。3.如权利要求1所述的包含氨氯地平和比索洛尔的药剂，其特征在于：两个分药剂之间还设有隔层。4.如权利要求3所述的包含氨氯地平和比索洛尔的药剂，其特征在，所述隔层主要为以下一种或两种以上组分的组合制备而成：羟丙甲纤维素、聚乙烯醇、聚乙二醇、三乙酸甘油酯、钛白粉、滑石粉。5.如权利要求1所述的包含氨氯地平和比索洛尔的药剂，其特征在于：两个分药剂的接触面积与药剂的体积比为：100:15～100:25。6.如权利要求1所述的包含氨氯地平和比索洛尔的药剂，其特征在于：其体积小于500mm3，优选为小于450mm3，更优选为小于420mm3。7.如权利要求1所述的包含氨氯地平和比...

【专利技术属性】
技术研发人员：朱润峰，褚襄萍，王刚，许洁，杨帅，殷雅博，周巧云，
申请(专利权)人：福建广生堂药业股份有限公司，
类型：发明
国别省市：