含苯磺酸左氨氯地平水合物的组合物及其制备方法技术

本发明专利技术涉及含苯磺酸左氨氯地平水合物的组合物及其制备、制剂和用途，特别是(S)

【技术实现步骤摘要】
含苯磺酸左氨氯地平水合物的组合物及其制备方法


[0001]本专利技术涉及苯磺酸左氨氯地平
，尤其是含苯磺酸左氨氯地平水合物的组合物、及其制备方法、制剂和用途。

技术介绍

[0002]氨氯地平由美国辉瑞公司开发，1994年以商品名“络活喜”进入中国市场，用于治疗高血压和心绞痛的药物。氨氯地平是由左旋氨氯地平和右旋氨氯地平组成的消旋体，其左旋体和右旋体药理学功能不同。右旋氨氯地平缺乏钙通道阻滞剂活性，是平滑肌细胞迁移的有效抑制剂；左旋氨氯地平是长效钙通道拮抗剂，具有治疗高血压和心绞痛的作用。因此，现有技术中存在将氨氯地平进行拆分，获得左旋氨氯地平，基于其长效钙离子拮抗作用而治疗高血压、心绞痛的技术(例如W09525722A1、W00160799A1、W09310779A1)。
[0003]游离碱形式的氨氯地平显示低稳定性，因此优选以药学可接受的酸加成盐的形式给药。因此开发了左旋氨氯地平的不同的酸加成盐，如苯磺酸左氨氯地平、马来酸左氨氯地平、烟酸左氨氯地平、天冬酸左氨氯地平等。
[0004]在制备相应的氨氯地平或左氨氯地平盐的水合物中，往往需要使用有机溶剂。如W003089414A1公开了氨氯地平烟酸盐二水合物，通过氨氯地平和烟酸在甲醇和异丙醇或水和异丙醇的混合溶剂中重结晶制备。CN101495451A公开了左氨氯地平樟脑磺酸盐水合物的制备，其是通过将左氨氯地平游离碱加入异丙醇和蒸馏水的混合物中，并向其中加入樟脑磺酸，经搅拌过滤并用异丙醇和蒸馏水洗涤。CN102342937A公开了马来酸氨氯地平水合物的制备，其采用的溶剂是乙醇、二甲亚砜和去离子水。W02007017538A2公开了用异丙醇处理氨氯地平苯磺酸盐，得到其晶体的方法。JP2007015978A公开了将氨氯地平碱与苯磺酸一水合物在乙酸乙酯溶剂中反应得到苯磺酸氨氯地平。KR20120066691A公开了向左旋氨氯地平的乙醇溶液中加入苯磺酸的乙醇溶液，搅拌2小时后加入水，过滤并用水洗涤，得到苯磺酸左氨氯地平水合物。CN105111137B、CN102659672B公开的制备苯磺酸左氨氯地平水合物的方法中，结晶过程都涉及使用有机溶剂。
[0005]可见，现有技术中多是采用有机溶剂制备苯磺酸左氨氯地平水合物。也有少量使用水性介质制备苯磺酸左氨氯地平水合物或苯磺酸氨氯地平水合物的技术。WO03/043635A1公开了使用水将苯磺酸氨氯地平盐从水中制得其水合物。但使用的是苯磺酸氨氯地平或氨氯地平，以及苯磺酸水合物，并非左旋氨氯地平和苯磺酸。CN1152013C公开了将左旋氨氯地平置于水中，加入苯磺酸并搅拌，在氮气保护下加热，然后冷却，结晶过夜，然后过滤洗涤，得到苯磺酸左旋氨氯地平水合物，但并未就该产物在制剂中的性能参数进行研究，并提供具有适宜性质的特定苯磺酸左氨氯地平水合物组合物。W02006/043148A1公开了从氨氯地平消旋体中分离左旋体和右旋体的方法，并记载了用左氨氯地平
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半酒石酸二甲基甲酰胺溶剂化物与水的混合物，向其中加入苯磺酸的水溶液，在氮气下升温搅拌，冷却至室温并结晶过夜，获得左氨氯地平苯磺酸盐二水合物。该方法需要先制得左氨氯地平
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半酒石酸二甲基甲酰胺溶剂化物。这些技术方案要么仅是在以分离左旋体为主要目的过程中
对左旋氨氯地平盐或其水合物形式的描述，要么是涉及氨氯地平本磺酸盐而非左旋氨氯地平本磺酸盐，要么仅描述了制备水合物的方法，但这些技术方案均未对在纯水中制备苯磺酸左氨氯地平水合物的方法进行优化，也未对所制得的含有苯磺酸左氨氯地平水合物的组合物的溶出度、稳定性、以及以该水合物组合物进行制剂所获得的药物制剂的各方面性能进行实验研究。可见，现有技术中尚缺乏对苯磺酸左氨氯地平水合物组合物的纯水制备方法、以及对以该水合物组合物进行制剂的相关性能效果的研究，更没有在这些研究成果的基础上提出具有更为有益的制剂效果的苯磺酸左氨氯地平水合物的组合物产品。
[0006]此外，现有技术中已知在药物制剂中苯磺酸氨氯地平的溶解性差、溶出度低，不利于快速起效，往往需要通过采用特殊的制剂工艺，例如微粉化、将苯磺酸氨氯地平和乳糖溶液分别在双喷头喷雾干燥机上喷雾制粒的制剂工艺(例如，CN103006600A)，或者添加崩解剂，但这样的制剂工艺又往往因为崩解剂、微粉化等工艺而降低了药物制剂的稳定性。

技术实现思路

[0007]专利技术概述
[0008]本专利技术发现，苯磺酸左氨氯地平水合物组合物中结晶水含量与其在药物制剂中的溶出度具有相关性，筛选确定了适于产业化应用的苯磺酸左氨氯地平水合物组合物中的结晶水的含量范围，以及具有更好稳定性的苯磺酸左氨氯地平水合物组合物中结晶水的含量范围，并提供了制备出具有上述有益效果的苯磺酸左氨氯地平水合物组合物的安全、简便、环保、低成本的制备方法。
[0009]本专利技术的一个目的在于提供一种苯磺酸左氨氯地平水合物的组合物。所述组合物是在纯水中制备的。采用该组合物制得的药物制剂溶出度高、稳定性好。
[0010]具体的，本专利技术制备的苯磺酸左氨氯地平水合物的组合物具有以下有益效果：本专利技术制备的水合物组合物无有机溶剂成分残留；苯磺酸左氨氯地平水合物的组合物有更好的热稳定性；由该水合物组合物制成的固体制剂具有更好的溶出度；并且适宜于大规模的产业化生产。
[0011]本专利技术的另一目的在于提供所述苯磺酸左氨氯地平水合物的组合物的制备方法。
[0012]进一步的，本专利技术提供了一种优化的苯磺酸左氨氯地平水合物的组合物的制备方法。
[0013]本专利技术的另一目的在于提供一种苯磺酸左氨氯地平水合物的组合物制剂。
[0014]进一步的，本专利技术提供了包含苯磺酸左氨氯地平水合物组合物的复方制剂。优选的复方制剂包含苯磺酸左氨氯地平水合物的组合物与叶酸。另一优选的复方制剂包含苯磺酸左氨氯地平水合物组合物、富马酸比索洛尔，或者包含苯磺酸左氨氯地平水合物组合物、富马酸比索洛尔和叶酸。
[0015]本专利技术的另一目的在于提供一种苯磺酸左氨氯地平水合物的组合物的口服液制剂。
[0016]本专利技术的另一目的在于提供上述苯磺酸左氨氯地平水合物组合物、包含该组合物的单方、复方制剂的制药用途，所述制药用途是指作为长效钙离子拮抗剂，治疗高血压、心绞痛以及相关疾病的用途。
[0017]专利技术详述
[0018]本专利技术涉及的苯磺酸左氨氯地平水合物的组合物是含有不同结晶水的苯磺酸左氨氯地平水合物的组合物。该组合物的制备是基于在无有机溶剂的纯水溶剂中析出苯磺酸左氨氯地平水合物，再经常温常压条件下干燥而制得。
[0019]本专利技术涉及的苯磺酸左氨氯地平水合物的组合物，其化学名为(4s)
‑2‑
[(2
‑
氨基乙氧基)甲基]‑4‑
(2
‑
氯苯基)
‑6‑
甲基
‑
1，4
‑
二氢
‑
3，5
‑
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【技术保护点】

【技术特征摘要】
聚乙烯吡咯烷酮 30
‑
40羟丙纤维素 55
‑
65微晶纤维素 17
‑
30硬脂酸镁 0.1
‑
1；复方速释层包含以左氨氯地平计的苯磺酸左氨氯地平 1
‑
2叶酸 0.1<...

【专利技术属性】
技术研发人员：ꢀ七四专利代理机构，
申请(专利权)人：北京吾为尔创科技有限公司，
类型：发明
国别省市：