尼莫地平冻干组合物制造技术

一种冻干药物组合物，其中包括尼莫地平和选自磷脂、环糊精及其衍生物或表面活性剂的药用辅料。（*该技术在2022年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及包含水不溶性尼莫地平的药物组合物，具体地说，是涉及含有尼莫地平的冷冻干燥药物组合物及其制备方法。
技术介绍
尼莫地平(分子式为C21H26N2O2，分子量为418.45)是1，4-二氢吡啶类钙通道拮抗剂，能选择性作用于脑血管，具有扩张脑动脉、增加脑部血流量的作用，主要用于治疗缺血型脑血管疾病，预防和治疗蛛网膜下腔出血后脑血管痉挛、突发性耳聋、高血压及偏头痛等。目前，国内外上市的尼莫地平剂型很多，其中口服剂型包括普通片剂、缓释片剂、胶囊剂、软胶囊；注射剂包括小水针和大输液。由于尼莫地平固体制剂在胃肠液中溶解度很小，肝首过效应明显，一直存在着生物利用度低的缺点。其注射剂型比口服制剂起效更快、效果更好，所以注射剂型在临床上的应用更为广泛。然而，尼莫地平难溶于水的特性极大地限制了其临床应用。例如，市售的输液中通常需要加入助溶剂(例如聚维酮等)，与尼莫地平形成络合物，来增加尼莫地平的溶解度。但是，这些措施的效力是有限的。通常，输液中含有20％(v/v)以上的乙醇作为溶剂，而小水针中的乙醇量则更大。如此大量的乙醇，在使用中对病人的刺激性和副作用较大(例如，疼痛、脉管炎等)，并且与乙醇不相容的药物不能一并加入到同一个输液瓶中，使用极其不便。另外，尼莫地平对光非常不稳定(在溶液状态下尤其明显)，市售注射液大多采用避光的包装材料(例如，采用棕色安瓶、瓶子外加套防光照的泡沫层)，这不但增加成本，而且使用也不方便。通常，溶液中需要添加抗氧剂(例如亚硫酸氢钠)以增加溶液的稳定性。有研究表明，含有尼莫地平的常规小水针在自然光照条件下放置约6分钟，其含量即下降约10％，说明小水针对光照极其不稳定。因此，本领域非常需要将尼莫地平制成具有良好溶解性和稳定性的制剂。
技术实现思路
我们对制药工艺进行了深入的研究，最终发现采用冷冻干燥工艺可有效地解决上述问题，在此基础上的进一步研究即完成了本专利技术。研究发现，常规冻干剂型虽可解决制剂的稳定性问题，但是产品中尼莫地平的溶解性能并未得到明显改善，还需加入其他附加剂，由此产生的不良反应较多。本专利技术人惊奇地发现，向尼莫地平中加入磷脂、β-环糊精及其衍生物或表面活性剂，经冷冻干燥可制得稳定的冻干制品，在使用时加入药用水性稀释剂，即可迅速重建成胶体分散体或溶液。另外，本专利技术组合物中不含乙醇等溶剂，因此避免了刺激性反应。本专利技术的一个目的是提供含有磷脂的尼莫地平冻干组合物。磷脂具有两亲性，使其特别适于配制本专利技术水不溶性尼莫地平，这对于改善尼莫地平的溶解性和体内作用时间是非常有益的。采用本领域常规方法，例如薄膜法、反相蒸发法或冷冻干燥法，并对磷脂的用量加以调整，可制得含有尼莫地平的脂质体或脂质复合物，优选为脂质复合物，然后再经冷冻干燥制成稳定的粉末，所得冻干制品经适量药用水性稀释剂后可迅速重建成胶体分散体。本专利技术所用磷脂并不局限于特定种类的磷脂，所述磷脂应适于冻干处理并且与尼莫地平相容，可以是植物或动物来源的磷脂，包括天然或合成磷脂。示例性磷脂包括但不限于卵磷脂、大豆磷脂、脑磷脂、磷脂酸、二棕榈酸磷脂酰胆碱、氢磷脂酰乙醇氨、磷脂酰丝氨酸及其混合物。另外，加入固醇对制剂是有利的，所述固醇选自胆固醇、二氨胆固醇、大豆甾酰糖苷、大豆甾醇、麦角固醇及其混合物。有利地，尼莫地平与磷脂的重量比例约1∶1-1∶100，优选为1∶5-1∶80。本专利技术的另一个目的是提供含有环糊精的尼莫地平冻干组合物。难溶性药物尼莫地平经环糊精包合物后，可显著改善其物化特性，例如将药物粉末化后可提高其稳定性，增加其溶解性。优选地，所述环糊精及其衍生物选自β-环糊精、2-羟丙基-β-环糊精、3-羟丙基-β-环糊精、羟乙基-β-环糊精以及它们的混合物，优选为2-羟丙基-β-环糊精。其中尼莫地平与环糊精的摩尔比约1∶1-1∶20，优选为1∶5-1∶10。其中的包合温度、分散力大小和搅拌速度等条件，可采用常规方法来设计选择。本专利技术的另一个目的是提供含有表面活性剂的尼莫地平冻干组合物。如上所述，含有尼莫地平的冻干制剂经药用稀释剂稀释后，时常会出现混浊或结晶现象，这给临床应用带来了一定的风险。本专利技术通过使用表面活性剂(例如吐温)增溶尼莫地平，促进了其快速溶解，同时又避免了的刺激性溶剂使用。研究表明，下列表面活性剂对尼莫地平具有较好的增溶效果吐温-20、吐温-80、聚乙二醇、聚氧乙烯蓖麻油、聚氧乙烯氢化蓖麻油、聚乙烯吡咯烷酮、泊洛沙姆(poloxamer)以及它们组成的混合体系。优选为吐温-80、聚乙二醇、聚氧乙烯蓖麻油、聚氧乙烯氢化蓖麻油或它们的混合体系。可通过常规实验确定表面活性剂的用量，以确保重建后得到澄清的溶液。有利地，尼莫地平与表面活性剂的重量比例约1∶30-1∶500，优选为1∶150-1∶300。任选地，本专利技术药物组合物中还可加入药用冷冻干燥赋形剂。优选地，所述赋形剂选自甘露醇、山梨醇、氯化钠、葡萄糖、果糖、蔗糖、木糖醇、乳糖以及它们的混合物。优选为甘露醇。尼莫地平与赋形剂的重量比为1∶100-1∶800，优选为1∶100-1∶300。以组合物的总重量计，活性物质尼莫地平的用量约为0.5mg-50mg，优选为2mg-10mg。本领域技术人员可根据临床制剂的需求和具体的生产设备，来调整冻干的周期。通常，可将均匀的制剂置于10至50ml的西林瓶中，预冻温度-20℃至-60℃，优选为-30℃至-40℃，预冻时间1小时至6小时，优选为3-4小时。冻干温度-10℃至-30℃，优选为-20℃至-25℃，冻干时间10小时至40小时，优选为20小时至25小时。冻干组合物的最终水分含量一般低于5％，优选为1％至2％。本专利技术尼莫地平冻干组合物适于临床上应用。在使用前，可加入适量无菌药用水性稀释剂(例如，注射用水、生理盐水、葡萄糖水和其他已知的水性载体)，重建成供肌肉注射或静脉滴注(静脉内给药)用的胶体分散体或溶液制剂。以下实施例旨在进一步说明本专利技术，并不对本专利技术的范围加以限制。实施例1制备含磷脂的粉针剂取尼莫地平2mg、磷脂10mg和胆固醇2mg，加入无水乙醇5ml，搅拌至完全溶解，在旋转蒸发仪上进行减压干燥，除去溶剂，加入磷酸盐缓冲液5ml，搅拌至均匀，采用超声振荡，滤过，加入甘露醇100mg，置无菌西林瓶中，置冷冻干燥机内进行冷冻干燥，封口。即得浅黄色-淡黄色的尼莫地平粉针剂。实施例2制备含环糊精的粉针剂取尼莫地平2mg，用2ml无水乙醇，搅拌至完全溶解，另取2-羟丙基-β-环糊精20mg，加7ml水溶解，搅拌下将尼莫地平溶液加入到2-羟丙基-β-环糊精的溶液中，制备成均匀的环糊精包合物。在旋转蒸发仪上进行减压干燥，挥去乙醇。在搅拌条件下，加入甘露醇300mg，溶液用事先经灭菌处理过的垂熔漏斗过滤，滤液置无菌西林瓶中，置冷冻干燥机内进行冷冻干燥，封口。即得浅黄色-淡黄色的尼莫地平粉针剂。经X-射线衍射法确认，实施例2制得的药物组合物为包合物形式。实施例3制备含表面活性剂的粉针剂取尼莫地平2mg、0.15g吐温-80、0.2g聚乙二醇-400、聚氧乙烯蓖麻油20mg和甘露醇0.3g，加水5ml，搅拌至完全溶解。用0.22μm的微孔滤膜过滤，置无菌西林瓶中，得微黄色澄清溶液，置冷冻干燥机内进行冷冻干燥，封口。即得浅黄色-淡黄色的尼莫地平粉针剂。实本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种冻干药物组合物，其中包括尼莫地平和选自磷脂、环糊精及其衍生物或表面活性剂的药用辅料。2.如权利要求1的组合物，其中磷脂选自卵磷脂、大豆磷脂、脑磷脂、磷脂酸、二棕榈酸磷脂酰胆碱、氢磷脂酰乙醇氨、磷脂酰丝氨酸以及它们的混合物。3.如权利要求2的组合物，其中尼莫地平与磷脂的重量比例约1∶1-1∶100。4.如权利要求1的组合物，其中环糊精及其衍生物选自β-环糊精、2-羟丙基-β-环糊精、3-羟丙基-β-环糊精、羟乙基-β-环糊精以及它们的混合物。5.如权利要求4的组合物，其中尼莫地...

【专利技术属性】
技术研发人员：徐新盛，文艳秋，
申请(专利权)人：北京东方天翔医药技术开发有限公司，
类型：发明
国别省市：