含有钙阻滞剂的稳定药物组合物制造技术

一种含有钙通道阻滞剂并显示出优良储存稳定性的药物组合物，该组合物包含通式（Ａ）的钙通道阻滞剂或其药理学上可接受的盐、以及可使该药物组合物的水溶液或分散液至少为ｐＨ８的药理学上可接受的碱性介质，其中Ｒ＃＋［１］为任选取代的Ｃ＃－［１－４］烷基、氨基或氰基；Ｒ＃＋［２］为任选取代的Ｃ＃－［１－４］烷基、被取代的Ｃ＃－［３－４］链烯基或被取代的４－６元环状氨基；Ｒ＃＋［３］为被取代的苯基；Ｒ＃＋［４］为任选取代的Ｃ＃－［１－４］烷氧羰基、１，３，２－膦杂环己烷－２－基或５，５－二甲基－１，３，２－膦杂环己烷－２－基；Ｒ＃＋［５］为Ｃ＃－［１－４］烷基。（*该技术在2021年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及含有钙阻滞剂的稳定药物组合物。但是过去的制剂在储存稳定性等稳定性方面不一定能满足要求，需要有具备优良储存稳定性的药物组合物。本专利技术者们对含有钙阻滞剂的药物组合物进行了长期深入的研究，结果通过在钙阻滞剂中混入药理学上可接受的碱性介质，发现了在储存稳定性等方面具有优良稳定性的药物组合物，从而完成了本专利技术。本专利技术提供含有钙阻滞剂的稳定药物组合物。-1-哌嗪基取代的C1-C4烷基，被可被氟取代的苯基取代的C3-C4链烯基或者其氮原子被可被氟取代的苯基甲基或者二(可被氟取代的苯基)甲基取代的4-6元环状氨基，R3表示具有选自卤素、硝基和1，2-亚甲基二氧基的1-2个取代基的苯基，R4表示可被甲氧基取代的C1-C4烷氧羰基、1，3，2-膦杂环己烷(phosphorinan)-2-基或5，5-二甲基-1，3，2-膦杂环己烷-2-基，R5表示C1-C4烷基]。在上述通式(I)中，R1的可被氨基甲酰氧基或2-氨基乙氧基取代的C1-C4烷基的C1-C4烷基部分，R2的可被乙酰基、N-甲基-N-(可被氟取代的苯基甲基)氨基、N-(可被氟取代的苯基)-N-(可被氟取代的苯基甲基)氨基、2-四氢呋喃基或4--1-哌嗪基取代的C1-C4烷基的C1-C4烷基部分，R4的可被甲氧基取代的C1-C4烷氧羰基的C1-C4烷基部分以及R5的C1-C4烷基可以是例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基；R1和R5优选为甲基或乙基，更优选为甲基；R2优选为甲基、乙基、异丙基或异丁基；R4优选为甲基、乙基或异丙基。R2的被可被氟取代的苯基取代的C3-C4链烯基可以是例如3-苯基-2-丙烯基、3-(4-氟代苯基)-2-丙烯基、4-苯基-3-丁烯基或2-甲基-3-苯基-2-丙烯基，优选3-苯基-2-丙烯基。R2的其氮原子被可被氟取代的苯基甲基或者二(可被氟取代的苯基)甲基取代的4-6元环状氨基为例如1-苄基-3-氮杂环丁烷基、1-二苯基甲基-3-氮杂环丁烷基、1-(二-4-氟代苯基甲基)-3-氮杂环丁烷基、1-苄基-3-吡咯烷基、1-(4-氟代苯基甲基)-3-吡咯烷基、1-二苯基甲基-3-吡咯烷基、1-苄基-3-哌啶基、1-(4-氟代苯基甲基)-3-哌啶基或1-二苯基甲基-3-哌啶基，优选1-苄基-3-氮杂环丁烷基、1-二苯基甲基-3-氮杂环丁烷基、1-苄基-3-吡咯烷基或1-苄基-3-哌啶基，更优选1-二苯基甲基-3-氮杂环丁烷基。R3中所含的卤素为例如氟、氯、溴或碘，优选氟或氯，更优选氯。R1优选为甲基、氨基甲酰氧基甲基、2-氨基乙氧基甲基、乙基、2-氨基甲酰氧基乙基、2-(2-氨基乙氧基)乙基、氨基或氰基，更优选为甲基、氨基甲酰氧基甲基、2-氨基乙氧基甲基、氨基或氰基，更加优选甲基或氨基，最优选为氨基。R2优选为甲基、乙酰基甲基、2-四氢呋喃基甲基、乙基、2-乙酰基乙基、2-(N-甲基-N-苄基氨基)乙基、2-乙基、2-(N-苯基-N-苄基氨基)乙基、2-乙基、2-乙基、2-(4-苄基-1-哌嗪基)乙基、2-乙基、2-(4-二苯基甲基-1-哌嗪基)乙基、2-乙基、异丙基、异丁基、3-苯基-2-丙烯基、3-(4-氟代苯基)-2-丙烯基、4-苯基-3-丁烯基、2-甲基-3-苯基-2-丙烯基、1-苄基-3-氮杂环丁烷基、1-二苯基甲基-3-氮杂环丁烷基、1-(二-4-氟代苯基甲基)-3-氮杂环丁烷基、1-二苯基甲基-3-氮杂环丁烷基、1-(二-4-氟代苯基甲基)-3-氮杂环丁烷基、1-苄基-3-吡咯烷基、1-(4-氟代苯基甲基)-3-吡咯烷基、1-二苯基甲基-3-吡咯烷基、1-苄基-3-哌啶基、1-(4-氟代苯基甲基)-3-哌啶基或1-二苯基甲基-3-哌啶基，更优选为甲基、乙酰基甲基、2-四氢呋喃基甲基、乙基、2-(N-甲基-N-苄基氨基)乙基、2-乙基、2-(N-苯基-N-苄基氨基)乙基、2-(4-二苯基甲基-1-哌嗪基)乙基、异丙基、异丁基、3-苯基-2-丙烯基、1-苄基-3-氮杂环丁烷基、1-二苯基甲基-3-氮杂环丁烷基、1-(二-4-氟代苯基甲基)-3-氮杂环丁烷基、1-苄基-3-吡咯烷基或1-苄基-3-哌啶基，更加优选为甲基、乙基、2-(4-二苯基甲基-1-哌嗪基)乙基、异丁基、3-苯基-2-丙烯基、1-苄基-3-氮杂环丁烷基、1-二苯基甲基-3-氮杂环丁烷基、1-苄基-3-吡咯烷基或1-苄基-3-哌啶基，最优选为1-二苯基甲基-3-氮杂环丁烷基。R3优选为2-氯代苯基、2，3-二氯代苯基、2-硝基苯基、3-硝基苯基或2，3-亚甲基二氧基苯基，更优选为3-硝基苯基。R4优选为甲氧基羰基、乙氧基羰基、2-甲氧基乙氧基羰基、异丙氧基羰基或5，5-二甲基-1，3，2-膦杂环己烷-2-基，更优选为甲氧基羰基或异丙氧基羰基，最优选为异丙氧基羰基。钙阻滞剂(I)优选为(1)R1为甲基、氨基甲酰氧基甲基、2-氨基乙氧基甲基、氨基或氰基的化合物；(2)R1为甲基或氨基的化合物；(3)R1为氨基的化合物；(4)R2为甲基、乙酰基甲基、2-四氢呋喃基甲基、乙基、2-乙酰基乙基、2-(N-甲基-N-苄基氨基)乙基、2-乙基、2-(N-苯基-N-苄基氨基)乙基、2-乙基、2-乙基、2-(4-苄基-1-哌嗪基)乙基、2-乙基、2-(4-二苯基甲基-1-哌嗪基)乙基、2-乙基、异丙基、异丁基、3-苯基-2-丙烯基、3-(4-氟代苯基)-2-丙烯基、4-苯基-3-丁烯基、2-甲基-3-苯基-2-丙烯基、1-苄基-3-氮杂环丁烷基、1-二苯基甲基-3-氮杂环丁烷基、1-(二-4-氟代苯基甲基)-3-氮杂环丁烷基、1-苄基-3-吡咯烷基、1-(4-氟代苯基甲基)-3-吡咯烷基、1-二苯基甲基-3-吡咯烷基、1-苄基-3-哌啶基、1-(4-氟代苯基甲基)-3-哌啶基或1-二苯基甲基-3-哌啶基的化合物；(5)R2为甲基、乙酰基甲基、2-四氢呋喃基甲基、乙基、2-(N-甲基-N-苄基氨基)乙基、2-乙基、2-(N-苯基-N-苄基氨基)乙基、2-(4-二苯基甲基-1-哌嗪基)乙基、异丙基、异丁基、3-苯基-2-丙烯基、1-苄基-3-氮杂环丁烷基、1-二苯基甲基-3-氮杂环丁烷基、1-(二-4-氟代苯基甲基)-3-氮杂环丁烷基、1-苄基-3-吡咯烷基或1-苄基-3-哌啶基的化合物；(6)R2为甲基、乙基、2-(4-二苯基甲基-1-哌嗪基)乙基、异丁基、3-苯基-2-丙烯基、1-苄基-3-氮杂环丁烷基、1-二苯基甲基-3-氮杂环丁烷基、1-苄基-3-吡咯烷基或1-苄基-3-哌啶基的化合物；(7)R2为1-二苯基甲基-3-氮杂环丁烷基的化合物；(8)R3为2-氯代苯基、2，3-二氯代苯基、2-硝基苯基、3-硝基苯基或2，3-亚甲基二氧基苯基的化合物；(9)R3为3-硝基苯基的化合物；(10)R4为甲氧基羰基、乙氧基羰基、2-甲氧基乙氧基羰基、异丙氧基羰基或5，5-二甲基-1，3，2-膦杂环己烷-2-基的化合物；(11)R4为甲氧基羰基或异丙氧基羰基的化合物；(12)R4为异丙氧基羰基的化合物；(13)R5为甲基或乙基的化合物；以及(14)R5为甲基的化合物。代表性的钙阻滞剂(I)为美国专利第4,572,909号、美国专利第4,446本文档来自技高网...

【技术保护点】
药物组合物，该组合物包含具有下述通式的钙阻滞剂或其药理学上可接受的盐、以及可使药物组合物的水溶液或分散液至少为ｐＨ８的药理学上可接受的碱性介质，＊＊＊［式中，Ｒ↑［１］表示可被氨基甲酰氧基或２－氨基乙氧基取代的Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］ 烷基、氨基或氰基，Ｒ↑［２］表示可被乙酰基、Ｎ－甲基－Ｎ－（可被氟取代的苯基甲基）氨基、Ｎ－（可被氟取代的苯基）－Ｎ－（可被氟取代的苯基甲基）氨基、２－四氢呋喃基或４－［可被氟取代的苯基甲基或二－（可被氟取代的苯基）甲基］－１－哌嗪基取 代的Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷基、被可被氟取代的苯基取代的Ｃ↓［３］－Ｃ↓［４］链烯基或者其氮原子被可被氟取代的苯基甲基或者二－（可被氟取代的苯基）甲基取代的４－６元环状氨基，Ｒ↑［３］表示具有选自卤素、硝基和１，２－亚甲基二氧基的１－２ 个取代基的苯基，Ｒ↑［４］表示可被甲氧基取代的Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷氧羰基、１，３，２－膦杂环己烷－２－基或５，５－二甲基－１，３，２－膦杂环己烷－２－基，Ｒ↑［５］表示Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷基］。

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：胁山尚树，碓井富佐雄，西村宪治，
申请(专利权)人：三共株式会社，宇部兴产株式会社，
类型：发明
国别省市：JP[日本]