【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及用于调节细胞中的钾通道活性、特别是T细胞中Kv1.3通道活性的化合物。本专利技术还涉及这些化合物在治疗或预防自身免疫病和炎性疾病、包括多发性硬化中的应用，含有这些化合物的药物组合物及其制备方法。
技术介绍
许多自身免疫病和慢性炎性疾病与免疫调节异常有关。诸如系统性红斑狼疮、慢性类风湿性关节炎、多发性硬化和银屑病这类疾病通常出现自身抗体和自我反应性淋巴细胞。多发性硬化为最常见的年轻人的神经疾病。认为该病需要比任何其它年轻成年人的神经疾病花费更多的医疗护理且使他们损失更多的收入。多发性硬化影响神经髓鞘。髓磷脂为包被大部分轴突的隔离物质且通过跳跃传导使信号传导在长距离内快速进行。认为免疫系统的抗体和特化细胞攻击髓磷脂包被层。这一过程导致炎症和瘢痕形成(硬化)，其通过形成称作斑块的损害破坏区域中的血管。这些斑块的特征在于被免疫系统细胞浸润。它产生脱髓鞘作用而使快速信号传导丧失。治疗这些自身免疫病和炎性疾病的可能方法是通过抑制T细胞增殖和调节其活化来进行。T-细胞活化的早期阶段可一般分离成前-Ca2+和后-Ca2+事件(Cahalan和Chandy 1997，《最新生物技术观点》(Curr.Opin.Biotechnol.)8749)。在抗原与T-细胞抗原-受体结合后，酪氨酸激酶的活化和肌醇1，4，5-三磷酸的产生导致Ca2+流入和胞质Ca2+浓度上升。这种Ca2+上升使磷酸酶钙调磷酸酶活化，然后使胞质定位的转录因子(N-FAT)去磷酸化，使得它能够累积在细胞核中并结合白细胞介素-2基因的启动子元件。基因转录与包括蛋白激酶C和ras活化的平行过程共同使淋...
【技术保护点】
式Ⅰ的化合物或其盐或其药物上可接受的衍生物：＊＊＊Ⅰ其中Ｒ↓［１］、Ｒ↓［２］、Ｒ↓［３］和Ｒ↓［４］独立地选自氢、羟基、任选取代的烷基、任选取代的烷氧基、任选取代的链烯基、任选取代的炔基、任选取代的卤代烷基、任选取代的 环烷基、任选取代的芳基、任选取代的芳烷基、任选取代的环烷基烷基、氰基、卤素、烷氧羰基、烷基羰基氧基、烷基酰胺基、硝基和烷氨基；连接基为在所连接的两个芳族环之间提供６－１１个原子的间隔的二价间隔基，经测定跨过两个芳族环之间的最短途经； Ａ和Ｂ为独立地选自任选取代的５－７元芳族、杂芳族和非芳族杂环的稠合环；Ｒ↓［５］和Ｒ↓［６］独立地选自－Ｃ（Ｏ）Ｒ↓［７］、－Ｃ（ＮＲ↓［７］）Ｒ↓［７］和－Ｃ（Ｓ）Ｒ↓［７］，其中Ｒ↓［７］各自独立地选自氢、烷基、烷氧基和 羟基；条件是当Ｒ↓［５］和Ｒ↓［６］为－Ｃ（Ｏ）ＣＨ↓［３］、环Ａ和Ｂ为未被取代的呋喃基且连接基为－Ｏ－ＣＨ↓［２］－Ｃ↓［６］Ｈ↓［４］－ＣＨ↓［２］－Ｏ－时，Ｒ↓［１］、Ｒ↓［２］、Ｒ↓［３］或Ｒ↓［４］中的至少一个不为甲氧基。
【技术特征摘要】
AU 2002-3-20 PS12721.式I的化合物或其盐或其药物上可接受的衍生物 其中R1、R2、R3和R4独立地选自氢、羟基、任选取代的烷基、任选取代的烷氧基、任选取代的链烯基、任选取代的炔基、任选取代的卤代烷基、任选取代的环烷基、任选取代的芳基、任选取代的芳烷基、任选取代的环烷基烷基、氰基、卤素、烷氧羰基、烷基羰基氧基、烷基酰胺基、硝基和烷氨基；连接基为在所连接的两个芳族环之间提供6-11个原子的间隔的二价间隔基，经测定跨过两个芳族环之间的最短途经；A和B为独立地选自任选取代的5-7元芳族、杂芳族和非芳族杂环的稠合环；R5和R6独立地选自-C(O)R7、-C(NR7)R7和-C(S)R7，其中R7各自独立地选自氢、烷基、烷氧基和羟基；条件是当R5和R6为-C(O)CH3、环A和B为未被取代的呋喃基且连接基为-O-CH2-C6H4-CH2-O-时，R1、R2、R3或R4中的至少一个不为甲氧基。2.权利要求1的化合物，其中环A和B独立地选自任选取代的异噁唑基、噁唑基、咪唑基、噻唑基、异噻唑基、吡啶基、呋喃基、嘧啶基、吡唑基、吡咯基、哒嗪基、呋喃基和苯硫基。3.权利要求1或2的具有式II的化合物或其盐或其药物上可接受的衍生物 其中R1、R2、R3、R4、连接基、A和B如上述所定义，且R7各自独立地选自烷基或烷氧基，条件是当R5和R6为-C(O)CH3、环A和B为未被取代的呋喃基且连接基为-O-CH2-C6H4-CH2-O-时，R1、R2、R3或R4中的至少一个不为甲氧基。4.权利要求3的具有式IIIa或IIIb的化合物或其盐或其药物上可接受的衍生物 其中R1、R2、R3、R4、R7和连接基如权利要求3中所定义；Z各自独立地选自O、S、NH和N(低级烷基)；R9和R10各自独立地选自氢、羟基、任选取代的烷基、任选取代的烷氧基、任选取代的链烯基、任选取代的炔基、任选取代的卤代烷基、任选取代的环烷基、任选取代的芳基、任选取代的芳烷基、任选取代的环烷基烷基、氰基、卤素、烷氧羰基、烷基羰基氧基、烷基酰胺基、硝基和烷氨基；虚线表示任选存在的键；条件是当R7均为CH3、R9和R10各自为氢、Z各自为O、两虚线表示键且连接基为-O-CH2-C6H4-CH2-O-时，R1、R2、R3或R4中的至少一个不为甲氧基。5.权利要求1-4中任意一项的化合物，其中连接基为二价基团，它为带有6-11个碳原子的任选取代的亚烷基，经测定跨过两个芳族环之间的最短途经，其中(a)任选地，桥连部分中一个或多个亚甲基可被O、S或NRa替代，其中Ra选自氢或低级烷基；和(b)任选地，桥连部分中一个或多个亚甲基(-CH2-)部分被形成环结构部分的原子替代；和(c)任选地，桥连部分包括一个或多个不饱和位置，其中两个相邻的亚甲基被不饱和位置替代。6.权利要求5的化合物，其中所述的连接基为式-X-(CH2)n-X-的二价部分，其中X各自相同或不同且选自O、S和NRa(其中Ra独立地为氢或低级烷基)，其中n为4-9的整数；且亚甲基部分任选被取代且任选包括一个或多个不饱和位置。7.权利要求5的化合物，其中所述的连接基为式-X-(CH2)p-Y-(CH2)q-X-的任选取代的二价部分，其中X独立地选自O、S和NRa(其中Ra独立为氢或低级烷基)，p和q为等于或大于1的整数；通过用不饱和位置替代两个相邻的亚甲基使-(CH2)p-和-(CH2)q-部分任选引入了一个或多个不饱和位置；Y选自任选取代的芳族环；-S-S-；-O-；-C(O)-；-C(O)O-；和-NRbC(O)-，其中Rb为氢或低级烷基。8.权利要求7的化合物，其中Y为任选取代的苯基部分。9.权利要求6-8中任意一项的化合物，其中X各自为-O-。10.权利要求3的具有式IV的化合物或其盐或其药物上可接受的衍生物 其中R1、R2、R3、R4、R7、R9、R10、Z和虚线如权利要求3所定义，且X各自独立为选自S、O、NH和N(低级烷基)的杂原子，R11为在与所连接的杂原子X之间的最短间距上带有4-9个原子的二价基团；条件是当R7各自为CH3、Z各自为O、R9和R10各自为氢、X各自为O且R11为-CH2-C6H4-CH2-时，R1、R2、R3或R4的至少一个不为甲氧基。11.权利要求10的具有式V的化合物或其盐或其药物上可接受的衍生物 其中R7、R9、R10和R11各自如权利要求10中所定义，且R12和R14独立地选自H、OH、氰基、卤素、硝基和任选取代的基团，这些基团选自烷基、链烯基、烷氧基、任选取代的炔基、卤代烷基、环烷基、芳基、芳烷基、环烷基烷基、烷氧羰基、烷基羰基氧基、烷基酰胺基和烷氨基；R13和R15独立地选自H、OH和任选取代的基团，这些基团选自烷基、烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、烷基羰基氧基和芳基羰基氧基；条件是当R7为甲基、R9和R10为H且R11为-CH2C6H4CH2-时，R12、R13、R14和R15的至少一个不为甲氧基。12.权利要求11的具有式VI的化合物或其盐或其药物上可接受的衍生物 其中R9、R10、R11、R12、R...
【专利技术属性】
技术研发人员：JB贝尔，H伍尔夫，AJ哈维，RS诺顿，GK钱迪，
申请(专利权)人：沃尔特及伊莱萨霍尔医学研究院，
类型：发明
国别省市：AU[澳大利亚]
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