与抑制剂复合的plasmepsin V的结构及其用途制造技术

一方面，本发明专利技术涉及与抑制剂复合的间日疟原虫(Plasmodium vivax)plasmepsin V的晶体结构，以及使用晶体结构和相关结构信息鉴定、设计和/或筛选抑制剂或重新设计与plasmepsin V相互作用和/或调节plasmepsin V活性的已知抑制剂的方法。另一方面，本发明专利技术涉及基于可用于治疗疟疾的抑制剂的一类化合物。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】与抑制剂复合的plasmepsinV的结构及其用途
本专利技术一般性涉及与抑制剂复合的plasmepsinV的结构研究。一方面，本专利技术涉及与抑制剂复合的间日疟原虫(Plasmodiumvivax)plasmepsinV的晶体结构，以及使用晶体结构和相关结构信息鉴定、设计和/或筛选抑制剂或重新设计与plasmepsinV相互作用和/或调节plasmepsinV活性的已知抑制剂的方法。另一方面，本专利技术涉及基于可用于治疗疟疾的抑制剂的一类化合物。背景恶性疟原虫(Plasmodiumfalciparum)和间日疟原虫(P.vivax)是人类中最严重形式的疟疾的原因。这些寄生虫通过被感染的疟蚊(Anophelesmosquito)的叮咬感染人类。然后，寄生虫迁移到肝脏并发育成裂殖子，然后裂殖子被释放并侵入红细胞，在红细胞中，它们通过连续轮的感染发育和扩增。通过寄生虫输出到宿主细胞的效应蛋白(MartiM.etal.,2004；HillerN.L.etal.,2004)负责在寄生虫感染的红细胞中诱导的显著的细胞再生过程(综述于BoddeyJ.A.&CowmanA.F.,201本文档来自技高网...

【技术保护点】
结晶形式的plasmepsin V/WEHI‑842复合物或其衍生物、同源物、组分和/或可溶形式。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2015.06.09 AU 20159021341.结晶形式的plasmepsinV/WEHI-842复合物或其衍生物、同源物、组分和/或可溶形式。2.鉴定、设计和/或筛选能够潜在地与plasmepsinV相互作用的化合物的方法，包括基于化合物与由附录I的原子坐标或其子集定义的plasmepsinV结构的相互作用进行化合物的基于结构的鉴定、设计和/或筛选。3.鉴定、设计和/或筛选能够潜在地模拟与plasmepsinV相互作用的WEHI-842的化合物的方法，该方法包括：基于(i)化合物与plasmepsinV结构的相互作用和/或(ii)化合物与由附录I的原子坐标或其子集定义的plasmepsinV结构复合的WEHI-842结构的相似性，进行化合物的基于结构的鉴定、设计和/或筛选。4.鉴定抑制剂化合物的方法，抑制剂化合物包含选自抗体、抗原结合片段、肽、非肽分子和化学化合物的实体，其中所述抑制剂化合物能够阻断由于与plasmepsinV的相互作用而产生的生物活性，其中所述方法包括：基于对应于附录I的原子坐标或其子集的与WEHI-842复合的plasmepsinV的构象，引入限定相互作用表面的合适的计算机程序参数，其中所述程序显示相互作用表面的三维模型；在所述计算机程序中创建测试化合物的三维结构；在相互作用表面的三维模型上显示所述测试化合物的叠加模型；评估所述测试化合物的所述叠加模型是否在空间上和任选地能量上适合结合位点；任选地，合成所述测试化合物；任选地，将所述测试化合物并入在生物活性测定中；和任选地，确定所述测试化合物是否抑制plasmepsinV的生物活性。5.根据权利要求2的方法鉴定、设计或筛选的化合物。6.根据权利要求3的方法鉴定、设计或筛选的化合物。7.根据权利要求4的方法鉴定、设计或筛选的化合物。8.附录I所示的原子坐标集合或其子集，至少代表：(i)plasmepsinV的酶结构域；(ii)plasmepsinV的N末端亚结构域；(iii)plasmepsinV的C末端亚结构域；(iv)plasmepsinV的底物结合位点；(v)plasmepsinV的N末端亚结构域的瓣；(vi)与WEHI-842复合的瓣的一个或多个区域；和/或(vii)与WEHI-842复合的底物结合位点的一个或多个区域。9.附录I所示的原子坐标或其子集在鉴定、设计和/或筛选化合物中的用途，该原子坐标或其子集至少代表：(i)WEHI-842；和/或(ii)与plasmepsinV的一个或多个区域复合的WEHI-842的一个或多个区域，该化合物能够潜在地模拟与plasmepsinV相互作用的WEHI-842，该用途包括：基于(a)化合物与plasmepsinV结构的相互作用和/或(b)化合物与由该原子坐标或其子集定义的plasmepsinV结构复合的WEHI-842结构的相似性，进行化合物的基于结构的鉴定、设计和/或筛选。10.附录I所示的原子坐标或其子集在鉴定、设计和/或筛选化合物中的用途，该原子坐标或其子集至少代表：(i)plasmepsinV的酶结构域；(ii)plasmepsinV的N末端亚结构域；(iii)plasmepsinV的C末端亚结构域；(iv)plasmepsinV的底物结合位点；(v)plasmepsinV的N末端亚结构域的瓣；(vi)与WEHI-842复合的瓣的一个或多个区域；和/或(vii)与WEHI-842复合的底物结合位点的一个或多个区域，该化合物能够潜在地与plasmepsinV相互作用，该用途包括基于化合物与由原子坐标或其子集定义的plasmepsinV结构的相互作用进行化合物的基于结构的鉴定、设计和/或筛选。11.根据权利要求9的用途鉴定、设计或筛选的化合物。12.根据权利要求10的用途鉴定、设计或筛选的化合物。13.位点抑制剂，其包括选自plasmepsinV的44至240和273至470的一个或多个氨基酸，包括选自以下的一个或多个氨基酸：Tyr59,Ala60,Ile78,Asp80,Gly82,Tyr139,Cys140,Glu141,Phe180,Gln183,Val188,Asp313,Gly315和Thr317。14.重新设计化合物的方法，已知化合物与plasmepsinV结合，该方法包括基于结构评估化合物与由附录I的原子坐标或其子集定义的与plasmepsinV复合的WEHI-842结构的相似性，和作为评估的结果，重新设计或化学修饰化合物。15.重新设计化合物的方法，已知化合物与plasmepsinV结合，该方法包括基于化合物与由附录I的原子坐标或其子集定义的plasmepsinV结构的相互作用进行化合物的基于结构的评估，和作为评估的结果，重新设计或化学修饰化合物。16.用于鉴定能够潜在地与plasmepsinV相互作用的一种或多种化合物的计算机系统，该系统含有代表以下结构的数据：(a)plasmepsinV的底物结合位点，结构由附录I中所示的原子坐标子集定义；(b)plasmepsinV的瓣，结构由附录I中所示的原子坐标子集定义；(c)WEHI-842上的底物结合位点表面，结构由附录I中所示的原子坐标子集定义；(d)WEHI-842上的瓣相互作用表面，结构由附录I中所示的原子坐标子集定义；和/或(e)其组合，结构由附录I中所示的原子坐标或其子集定义。17.计算机可读介质，其上记录有附录I中所示的代表模型和/或原子坐标或其原子坐标的子集的数据，该模型和/或原子坐标至少代表：(i)plasmepsinV的酶结构域；(ii)plasmepsinV的N末端亚结构域；(iii)plasmepsinV的C末端亚结构域；(iv)plasmepsinV的底物结合位点；(v)plasmepsinV的N末端亚结构域的瓣；(vi)与WEHI-842复合的瓣的一个或多个区域；(vii)与WEHI-842复合的底物结合位点的一个或多个区域；(viii)与plasmepsinV复合的WEHI-842的一个或多个区域；(ix)与底物结合位点复合的WEHI-842的一个或多个区域；和/或(x)与瓣复合的WEHI-842的一个或多个区域。18.鉴定潜在地与plasmepsinV相互作用的化合物的计算机辅助方法，所述方法包括将候选化合物的结构与以下结构进行拟合：(a)plasmepsinV的底物结合位点，结构由附录I中所示的原子坐标子集定义；和/或(b)plasmepsinV的部分，优选包括瓣，结构由附录I中所示的原子坐标子集定义。19.使用包含处理器的编程计算机来鉴定能够与plasmepsinV相互作用的分子的计算机辅助方法，所述方法包括以下步骤：(a)使用计算机方法产生结构的原子坐标集合，该结构具有与以下结构的原子坐标的能量上有利的相互作用：(i)plasmepsinV的底物结合位点，结构由附录I中所示的原子坐标子集定义；和/或(ii)plasmepsinV的至少部分，优选包括瓣，结构由附录I中所示的原子坐标的子集定义，所述坐标被输入到计算机中，由此生成标准数据集；(b)使用处理器将标准数据集与化学结构的计算机数据库进行比较；(c)使用计算机方法从数据库中选择与标准数据集的区域互补或类似的化学结构；和(d)任选地，将与标准数据集的区域互补或类似的所选化学结构输出至输出设备。20.使用包括处理器的编程计算机来鉴定WEHI-842的潜在模拟物的计算机辅助方法，所述方法包括以下步骤：(a)从以下的原子坐标集合生成标准数据集：(i)plasmepsinV的底物结合位点，结构由附录I中所示的原子坐标子集定义；(ii)plasmepsinV的至少一部分，优选包括瓣，结构由附录I所示的原子坐标子集定义；和/或WEHI-842，该结构由附录I中所示的原子坐标的子集定义，所述坐标被输入到计算机中；(b)：(i)使用处理器将标准数据集与存储在计算机数据存储系统中的化学结构的计算机数据库进行比较，并且使用计算机方法从数据库中选择具有与标准数据集结构相似的区域的化学结构；或者(ii)使用计算机方法构建具有与标准数据集结构相似的区域的化学结构的模型；和(c)任选地，将以下...

【专利技术属性】
技术研发人员：J·伯迪，A·考曼，P·茨扎波塔尔，T·侯德尔，B·斯莱布斯，
申请(专利权)人：沃尔特及伊莱萨霍尔医学研究院，
类型：发明
国别省市：澳大利亚,AU