葡糖神经酰胺合酶抑制剂制造技术

本申请涉及葡糖神经酰胺合酶(GCS)抑制剂，其可单独或与酶代替疗法联合用于治疗代谢病例如溶酶体贮积病。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】对相关申请的交叉引用本申请要求2013年12月11日提交的美国临时专利申请61/914,842的优先权，将其全部内容通过引用的方式并入本申请。
本申请大体上涉及针对代谢病的治疗领域。更具体地，本申请涉及葡糖神经酰胺合酶(glucosylceramide synthase,GCS)抑制剂，其可单独或与酶代替疗法联合用于治疗代谢病诸如溶酶体贮积病(lysosomal storage disease)。
技术实现思路
法布里病(FD)是一种罕见的X-连锁溶酶体贮积障碍，其特征在于由GLA基因编码的酶α-半乳糖苷酶A(α-Gal A)的活性缺乏。酶缺乏导致糖鞘脂[主要为神经酰胺三己糖苷(GL-3)]在各种细胞类型和组织(包括肾脏、心脏、肝脏、脾脏、皮肤及外周和中枢神经系统)中的进行性细胞内蓄积。尽管多种器官特异性细胞类型蓄积GL-3且需要着重考虑且不受理论的束缚，但是在毛细血管内皮细胞中的系统性蓄积被认为在以下一般病理过程中发挥主要作用，所述一般病理过程导致疾病的破坏性肾血管、心血管和脑血管临床表现及显著减少的寿命预期。FD是一种进行性障碍，其需要若干年发展成主要在半合子男性中的末期器官衰竭。尽管αGAL基因突变由X染色体携带，但是女性具有范围为无症状至症状与男性患者同样严重的可变表型。FD的初始迹象和症状常常在儿童期开始且通常包括肢体神经性疼痛、少汗、血管角质瘤和胃肠不适。糖鞘脂的进行性蓄积历时数十年损害关键的器官功能，这使患有FD的患者面临发展出肾衰竭、心血管功能障碍和中风的风险。然而，目前明确的是，在心脏和肾脏中的组织损伤诸如纤维化在发生器官衰竭前已经开始。FD的心脏表现可包括进行性左心室肥大、心律不齐、传导缺陷、瓣膜功能障碍和咽峡炎。随着疾病进展而发展出可导致威胁生命的心脏事件的心肌纤维化。用重组α-GalA(半乳糖苷酶β和半乳糖苷酶α)进行的酶代替疗法(ERT)代表了唯一获批用于治疗法布里病的疾病特异性治疗措施。已经显示半乳糖苷酶β在所评价的全部组织的毛细血管内皮中、在肾小球膜细胞和间质细胞中持续清除GL-3沉积物并以剂量依赖性方式在足细胞中清除GL-3。相反地，在对接受心脏活组织检查的患者进行治疗5和12个月后，心肌细胞中的GL-3沉积物不能通过半乳糖苷酶β减少，尽管心内膜心肌活组织检查显示出GL-3从间质毛细血管内皮细胞中的有效清除。因此，至今尚未显示出GL-3从法布里病患者的心肌细胞中的清除。底物减少疗法(SRT)是一种通过抑制葡糖神经酰胺合酶(GCS)减少到达溶酶体的脂质合成的措施，而葡糖神经酰胺合酶为在鞘糖脂合成中的限速酶。由于GL-1用作用于合成更复杂的糖鞘脂的中心构造块(central building block)，使用GCS抑制剂的SRT提供了一种针对其他鞘糖脂病包括法布里病的潜在的治疗策略。SRT已经在α-Gal A缺陷小鼠(法布里病的鼠模型)中评价，其在各种组织中蓄积GL-3。公开的报道已经显示GCS抑制可在法布里病小鼠的血浆和尿中延迟组织GL-3的蓄积并降低GL-3。然而，GL-3在法布里病小鼠中的细胞分布无法反映出在法布里病患者中所观察到的，这是因为GL-3无法在心肌细胞中蓄积且这些小鼠不能随着年龄发展心脏功能障碍。因此，需要开发新的疗法以清除在法布里病心肌细胞中的GL-3蓄积。具体地，理想的是开发使用靶标心脏中心肌细胞的小分子的SRT并能够防止心肌细胞中的GL-3蓄积。还需要开发新的法布里病模型以评价治疗候选物对细胞GL3蓄积的作用。如在实施例中所示，本申请的专利技术人已经发现本申请进一步描述的葡糖神经酰胺合酶(GCS)的抑制剂能够防止在心肌细胞(例如法布里病诱导的多能干细胞(iPSC)-衍生的心肌细胞)中的GL-3蓄积。本申请因此至少部分基于以下发现，即葡糖神经酰胺合酶(GCS)的抑制剂有效治疗患有鞘糖脂疾病或障碍或面临具有所述疾病或病症的风险的受试者中的心肌细胞。因此，本申请描述了使用GCS抑制剂治疗心肌细胞的方法。本申请还描述了用于治疗心肌细胞的组合物。在一些方面，本申请提供使用本申请所述的化合物治疗心肌细胞中的鞘糖脂疾病或障碍的方法。在一些方面，本申请提供使用本申请所述的化合物治疗心肌细胞中的代谢病(例如溶酶体贮积病)的方法。在一些方面，本申请提供使用本申请所述的化合物治疗心肌细胞中的GL-3疾病或障碍的方法。在一些方面，本申请提供使用本申请所述的化合物治疗心肌细胞中的增加的GL-3的方法。在一些方面，本申请提供使用本申请所述的化合物治疗心肌细胞中的GL-3蓄积的方法。在一些实施方案中，鞘糖脂疾病或障碍与在心肌细胞中相比于健康心肌细胞(例如来自健康或非法布里病受试者的心肌细胞)而言增加的神经酰胺三己糖苷(GL-3)相关。在相关的实施方案中，增加的GL-3至少部分存在于心肌细胞的溶酶体中。在一些实施方案中，给予所述化合物保持(例如防止GL-3水平的进一步增加或防止进一步GL-3蓄积)在心肌细胞中的GL-3水平。在相关的实施方案中，所述化合物保持(例如防止GL-3水平的进一步增加或防止进一步GL-3蓄积)在心肌细胞的溶酶体中的GL-3水平。在一些实施方案中，给予所述化合物降低在心肌细胞中的GL-3。在相关的实施方案中，所述化合物降低在心肌细胞的溶酶体中的GL-3。在一些实施方案中，鞘糖脂疾病或障碍与在心肌细胞中的神经酰胺三己糖苷(GL-3)蓄积相关。在相关的实施方案中，GL-3蓄积存在于心肌细胞的溶酶体中。在一些实施方案中，给予所述化合物抑制在心肌细胞中的GL-3蓄积。在相关的实施方案中，给予所述化合物抑制在心肌细胞的溶酶体中的GL-3蓄积。在一些实施方案中，给予所述化合物降低在心肌细胞中的GL-3蓄积。在相关的实施方案中，给予所述化合物降低在心肌细胞的溶酶体中的GL-3蓄积。在一些实施方案中，给予所述化合物防止在心肌细胞中的GL-3蓄积。在相关的实施方案中，给予所述化合物防止在心肌细胞中的GL-3蓄积。在以上方面和实施方案中，给予所述化合物可抑制葡糖神经酰胺合酶(GCS)活性。在以上方面和实施方案中，心肌细胞可存在于受试者的心脏中。在一些实施方案中，所述受试者患有鞘糖脂疾病或障碍或面临患有鞘糖脂疾病或障碍的风险。在一些实施方案中，鞘糖脂疾病或障碍为代谢性障碍。在一些实施方案中，鞘糖脂疾病或障碍为代谢性障碍。在一些实施方案中，鞘糖脂疾病或障碍为溶酶体贮积病(例如戈谢病、法布里病、GM1神经节苷脂贮积病、GM2活化因子缺乏症、泰-萨克斯病和桑德霍夫病)。在一些实施方案中，鞘糖脂疾病或障碍为GL-3疾病或障碍。在一些实施方案中，鞘糖脂疾病或障碍为法布里病。在以上方面和实施方案中，所述方法可进一步涉及对所述受试者给予治疗有效量的溶酶体酶(例如葡糖脑苷脂酶、α-半乳糖苷酶A、己糖胺酶A、己糖胺酶B和GM1-神经节苷脂-β-半乳糖苷酶)。在一些实施方案中，溶酶体酶为α-半乳糖苷酶A。在一些实施方案中，所述受试者在治疗前具有升高水平的溶酶体底物(例如神经酰胺三己糖苷和溶血神经酰胺三己糖苷或其组合)。在一些实施方案中，正在进行治疗的受试者与单独用所述溶酶体酶或化合物治疗的受试者相比在尿和血浆中具有较低组合量的所述溶酶体底物。在一些方面，本申请提供用于治疗患有法布里病或面本文档来自技高网...

【技术保护点】
用于治疗患有法布里病或面临患有法布里病的风险的受试者的心脏中的神经酰胺三己糖苷(GL‑3)蓄积的方法，其中所述方法包括对所述受试者给予有效量的由以下结构式表示的化合物或其药用盐或前药：其中：n为1、2或3；m为0或1；p为0或1；t为0、1或2；y为1或2；z为0、1或2；E为S、O、NH、NOH、NNO2、NCN、NR、NOR或NSO2R；当m为1时，X1为CR1，或当m为0时，X1为N；X2为O、‑NH、‑CH2‑、SO2、NH‑SO2、CH(C1‑C6)烷基或‑NR2；X3为O、‑NH、‑CH2‑、CO、‑CH(C1‑C6)烷基、SO2NH、‑CO‑NH‑或‑NR3；X4为CR4R5、CH2CR4R5或CH2‑(C1‑C6)烷基‑CR4R5；X5为直接键、O、S、SO2、CR4R5、(C1‑C6)烷基、(C1‑C6)烷基氧基、(C1‑C6)烯基、(C1‑C6)烯基氧基；R为(C6‑C12)芳基、(C2‑C9)杂芳基、(C1‑C6)烷基、(C2‑C9)杂芳基(C1‑C6)烷基；R1为H、CN、(C1‑C6)烷基羰基或(C1‑C6)烷基；R2和R3各自独立为‑H；(C1‑C6)烷基，其任选被选自以下的一个或多个取代基取代：卤素、(C1‑C6)烷基、(C6‑C12)芳基、(C2‑C9)杂芳基、(C1‑C6)烷基(C6‑C12)芳基、卤代(C6‑C12)芳基和卤代(C2‑C9)杂芳基，或任选当X2为‑NR2且X3为‑NR3时，R2和R3可与它们所连接的氮原子一起形成非芳族杂环，其任选被选自以下的一个或多个取代基取代：卤素、(C1‑C6)烷基、(C6‑C12)芳基、(C2‑C9)杂芳基、(C1‑C6)烷基(C6‑C12)芳基、卤代(C6‑C12)芳基和卤代(C2‑C9)杂芳基；R4和R5独立选自H、(C1‑C6)烷基或与它们所连接的碳一起形成螺(C3‑C10)环烷基环或螺(C3‑C10)环烷氧基环；R6为‑H、卤素、‑CN、(C6‑C12)芳基、(C6‑C12)芳基氧基、(C1‑C6)烷基氧基；(C1‑C6)烷基，其任选被一至四个卤素或(C1‑C6)烷基取代；A1为(C2‑C6)炔基、(C3‑C10)环烷基、(C6‑C12)芳基、(C2‑C9)杂芳基、(C2‑C9)杂环烷基或苯并(C2‑C9)杂环烷基，其任选取代有选自以下的一个或多个取代基：卤素、任选被一个至三个卤素取代的(C1‑C6)烷基、(C1‑C6)烯基、氨基、(C1‑C6)烷基氨基、(C1‑C6)二烷基氨基、(C1‑C6)烷氧基、硝基、CN、‑OH、任选被一个至三个卤素取代的(C1‑C6)烷基氧基、(C1‑C6)烷氧基羰基和(C1‑C6)烷基羰基；A2为H、(C3‑C10)环烷基、(C6‑C12)芳基、(C2‑C9)杂芳基、(C2‑C9)杂环烷基或苯并(C2‑C9)杂环烷基，其任选取代有选自以下的一个或多个取代基：卤素、任选被一个至三个卤素取代的(C1‑C6)烷基、(C1‑C6)烯基、氨基、(C1‑C6)烷基氨基、(C1‑C6)二烷基氨基、(C1‑C6)烷氧基、O(C3‑C6环烷基)、(C3‑C6)环烷氧基、硝基、CN、OH、任选被一个至三个卤素取代的(C1‑C6)烷基氧基、(C3‑C6)环烷基、(C1‑C6)烷氧基羰基、(C1‑C6)烷基羰基、(C1‑C6)卤代烷基；条件是n+t+y+z的和不大于6；条件是当p为0时，X2为NH‑SO2且X3为NH；条件是当n为1、t为0、y为1、z为1、X2为NH、E为O、X3为NH、A2为H且X5为直接键时，A1不为未取代的苯基、卤代苯基或异丙烯基苯基；条件是当n为1、t为0、y为1、z为1、X2为O、E为O、X3为NH、A1为(C6‑C12)芳基且X5为直接键、A2为H且R4为H时，R5不为环己基；且条件是当n为1、t为0、y为1、z为1、X2为NH、E为O、X3为CH2、R4和R5都为氢、A2为H且X5为直接键时，A1不为未取代的苯基。...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2013.12.11 US 61/914,8421.用于治疗患有法布里病或面临患有法布里病的风险的受试者的心脏中的神经酰胺三己糖苷(GL-3)蓄积的方法，其中所述方法包括对所述受试者给予有效量的由以下结构式表示的化合物或其药用盐或前药：其中：n为1、2或3；m为0或1；p为0或1；t为0、1或2；y为1或2；z为0、1或2；E为S、O、NH、NOH、NNO2、NCN、NR、NOR或NSO2R；当m为1时，X1为CR1，或当m为0时，X1为N；X2为O、-NH、-CH2-、SO2、NH-SO2、CH(C1-C6)烷基或-NR2；X3为O、-NH、-CH2-、CO、-CH(C1-C6)烷基、SO2NH、-CO-NH-或-NR3；X4为CR4R5、CH2CR4R5或CH2-(C1-C6)烷基-CR4R5；X5为直接键、O、S、SO2、CR4R5、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基氧基、(C1-C6)烯基、(C1-C6)烯基氧基；R为(C6-C12)芳基、(C2-C9)杂芳基、(C1-C6)烷基、(C2-C9)杂芳基(C1-C6)烷基；R1为H、CN、(C1-C6)烷基羰基或(C1-C6)烷基；R2和R3各自独立为-H；(C1-C6)烷基，其任选被选自以下的一个或多个取代基取代：卤素、(C1-C6)烷基、(C6-C12)芳基、(C2-C9)杂芳基、(C1-C6)烷基(C6-C12)芳基、卤代(C6-C12)芳基和卤代(C2-C9)杂芳基，或任选当X2为-NR2且X3为-NR3时，R2和R3可与它们所连接的氮原子一起形成非芳族杂环，其任选被选自以下的一个或多个取代基取代：卤素、(C1-C6)烷基、(C6-C12)芳基、(C2-C9)杂芳基、(C1-C6)烷基(C6-C12)芳基、卤代(C6-C12)芳基和卤代(C2-C9)杂芳基；R4和R5独立选自H、(C1-C6)烷基或与它们所连接的碳一起形成螺(C3-C10)环烷基环或螺(C3-C10)环烷氧基环；R6为-H、卤素、-CN、(C6-C12)芳基、(C6-C12)芳基氧基、(C1-C6)烷基氧基；(C1-C6)烷基，其任选被一至四个卤素或(C1-C6)烷基取代；A1为(C2-C6)炔基、(C3-C10)环烷基、(C6-C12)芳基、(C2-C9)杂芳基、(C2-C9)杂环烷基或苯并(C2-C9)杂环烷基，其任选取代有选自以下的一个或多个取代基：卤素、任选被一个至三个卤素取代的(C1-C6)烷基、(C1-C6)烯基、氨基、(C1-C6)烷基氨基、(C1-C6)二烷基氨基、(C1-C6)烷氧基、硝基、CN、-OH、任选被一个至三个卤素取代的(C1-C6)烷基氧基、(C1-C6)烷氧基羰基和(C1-C6)烷基羰基；A2为H、(C3-C10)环烷基、(C6-C12)芳基、(C2-C9)杂芳基、(C2-C9)杂环烷基或苯并(C2-C9)杂环烷基，其任选取代有选自以下的一个或多个取代基：卤素、任选被一个至三个卤素取代的(C1-C6)烷基、(C1-C6)烯基、氨基、(C1-C6)烷基氨基、(C1-C6)二烷基氨基、(C1-C6)烷氧基、O(C3-C6环烷基)、(C3-C6)环烷氧基、硝基、CN、OH、任选被一个至三个卤素取代的(C1-C6)烷基氧基、(C3-C6)环烷基、(C1-C6)烷氧基羰基、(C1-C6)烷基羰基、(C1-C6)卤代烷基；条件是n+t+y+z的和不大于6；条件是当p为0时，X2为NH-SO2且X3为NH；条件是当n为1、t为0、y为1、z为1、X2为NH、E为O、X3为NH、A2为H且X5为直接键时，A1不为未取代的苯基、卤代苯基或异丙烯基苯基；条件是当n为1、t为0、y为1、z为1、X2为O、E为O、X3为NH、A1为(C6-C12)芳基且X5为直接键、A2为H且R4为H时，R5不为环己基；且条件是当n为1、t为0、y为1、z为1、X2为NH、E为O、X3为CH2、R4和R5都为氢、A2为H且X5为直接键时，A1不为未取代的苯基。2.权利要求1的方法，其中给予所述化合物抑制在所述受试者的心肌细胞中的GL-3蓄积。3.权利要求2的方法，其中给予所述化合物抑制在所述心肌细胞的溶酶体中的GL-3蓄积。4.权利要求2的方法，其中给予所述化合物降低在所述受试者的心肌细胞中的GL-3蓄积。5.权利要求4的方法，其中给予所述化合物降低在所述心肌细胞的溶酶体中的GL-3蓄积。6.权利要求1的方法，其中给予所述化合物防止在所述受试者的心肌细胞中的GL-3蓄积。7.权利要求6的方法，其中给予所述化合物防止在所述心肌细胞的溶酶体中的GL-3蓄积。8.权利要求1-7中任一项的方法，其中给予所述化合物抑制葡糖神经酰胺合酶(GCS)活性。9.用于降低患有法布里病或面临患有法布里病的风险的受试者的心脏中的神经酰胺三己糖苷(GL-3)的方法，其中所述方法包括对所述受试者给予有效量的由以下结构式表示的化合物或其药用盐或前药：其中：n为1、2或3；m为0或1；p为0或1；t为0、1或2；y为1或2；z为0、1或2；E为S、O、NH、NOH、NNO2、NCN、NR、NOR或NSO2R；当m为1时，X1为CR1，或当m为0时，X1为N；X2为O、-NH、-CH2-、SO2、NH-SO2、CH(C1-C6)烷基或-NR2；X3为O、-NH、-CH2-、CO、-CH(C1-C6)烷基、SO2NH、-CO-NH-或-NR3；X4为CR4R5、CH2CR4R5或CH2-(C1-C6)烷基-CR4R5；X5为直接键、O、S、SO2、CR4R5、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基氧基、(C1-C6)烯基、(C1-C6)烯基氧基；R为(C6-C12)芳基、(C2-C9)杂芳基、(C1-C6)烷基、(C2-C9)杂芳基(C1-C6)烷基；R1为H、CN、(C1-C6)烷基羰基或(C1-C6)烷基；R2和R3各自独立为-H；(C1-C6)烷基，其任选被选自以下的一个或多个取代基取代：卤素、(C1-C6)烷基、(C6-C12)芳基、(C2-C9)杂芳基、(C1-C6)烷基(C6-C12)芳基、卤代(C6-C12)芳基和卤代(C2-C9)杂芳基，或任选当X2为-NR2且X3为-NR3时，R2和R3可与它们所连接的氮原子一起形成非芳族杂环，其任选被选自以下的一个或多个取代基取代：卤素、(C1-C6)烷基、(C6-C12)芳基、(C2-C9)杂芳基、(C1-C6)烷基(C6-C12)芳基、卤代(C6-C12)芳基和卤代(C2-C9)杂芳基；R4和R5独立选自H、(C1-C6)烷基或与它们所连接的碳一起形成螺(C3-C10)环烷基环或螺(C3-C10)环烷氧基环；R6为-H、卤素、-CN、(C6-C12)芳基、(C6-C12)芳基氧基、(C1-C6)烷基氧基；(C1-C6)烷基，其任选被一至四个卤素或(C1-C6)烷基取代；A1为(C2-C6)炔基、(C3-C10)环烷基、(C6-C12)芳基、(C2-C9)杂芳基、(C2-C9)杂环烷基或苯并(C2-C9)杂环烷基，其任选取代有选自以下的一个或多个取代基：卤素、任选被一个至三个卤素取代的(C1-C6)烷基、(C1-C6)烯基、氨基、(C1-C6)烷基氨基、(C1-C6)二烷基氨基、(C1-C6)烷氧基、硝基、CN、-OH、任选被一个至三个卤素取代的(C1-C6)烷基氧基、(C1-C6)烷氧基羰基和(C1-C6)烷基羰基；A2为H、(C3-C10)环烷基、(C6-C12)芳基、(C2-C9)杂芳基、(C2-C9)杂环烷基或苯并(C2-C9)杂环烷基，其任选取代有选自以下的一个或多个取代基：卤素、任选被一个至三个卤素取代的(C1-C6)烷基、(C1-C6)烯基、氨基、(C1-C6)烷基氨基、(C1-C6)二烷基氨基、(C1-C6)烷氧基、O(C3-C6环烷基)、(C3-C6)环烷氧基、硝基、CN、OH、任选被一个至三个卤素取代的(C1-C6)烷基氧基、(C3-C6)环烷基、(C1-C6)烷氧基羰基、(C1-C6)烷基羰基、(C1-C6)卤代烷基；条件是n+t+y+z的和不大于6；条件是当p为0时，X2为NH-SO2且X3为NH；条件是当n为1、t为0、y为1、z为1、X2为NH、E为O、X3为NH、A2为H且X5为直接键时，A1不为未取代的苯基、卤代苯基或异丙烯基苯基；条件是当n为1、t为0、y为1、z为1、X2为O、E为O、X3为NH、A1为(C6-C12)芳基且X5为直接键、A2为H且R4为H时，R5不为环己基；且条件是当n为1、t为0、y为1、z为1、X2为NH、E为O、X3为CH2、R4和R5都为氢、A2为H且X5为直接键时，A1不为未取代的苯基。10.权利要求9的方法，其中所述受试者的心肌细胞与健康心肌细胞相比具有增加的GL-3。11.权利要求10的方法，其中所述增加的GL-3存在于所述心肌细胞的溶酶体中。12.权利要求10或11的方法，其中给予所述化合物保持在所述心肌细胞中的GL-3水平。13.权利要求12的方法，其中给予所述化合物保持在所述心肌细胞的溶酶体中的GL-3水平。14.权利要求10或11的方法，其中给予所述化合物降低在所述心肌细胞中的GL-3。15.权利要求14的方法，其中给予所述化合物降低在所述心肌细胞的溶酶体中的GL-3。16.权利要求9-15中任一项的方法，其中所述受试者的心肌细胞包含蓄积的GL-3。17.权利要求16的方法，其中所述蓄积的GL-3存在于所述心肌细胞的溶酶体中。18.权利要求9-17中任一项的方法，其中给予所述化合物抑制葡糖神经酰胺合酶(GCS)活性。19.权利要求1-18中任一项的方法，其中所述化合物为或其药用盐或前药。20.权利要求1-18中任一项的方法，其中所述化合物为或其药用盐或前药。21.权利要求1-20中任一项的方法，其中所述方法还包括对所述受试者给予治疗有效量的α-半乳糖苷酶A。22.权利要求1-21中任一项的方法，其中在治疗前所述受试者具有升高水平的神经酰胺三己糖苷、溶血神经酰胺三己糖苷或其组合。23.权利要求22的方法，其中正在进行治疗的受试者与单独用α-半乳糖苷酶A或所述化合物治疗的受试者相比在尿和血浆中具有较低组合量的神经酰胺三己糖苷或溶血神经酰胺三己糖苷。24.用于治疗心肌细胞中的鞘糖脂疾病或障碍的方法，其中所述方法包括使所述心肌细胞与有效量的由以下结构式表示的化合物或其药用盐或前药接触：其中：n为1、2或3；m为0或1；p为0或1；t为0、1或2；y为1或2；z为0、1或2；E为S、O、NH、NOH、NNO2、NCN、NR、NOR或NSO2R；当m为1时，X1为CR1，或当m为0时，X1为N；X2为O、-NH、-CH2-、SO2、NH-SO2、CH(C1-C6)烷基或-NR2；X3为O、-NH、-CH2-、CO、-CH(C1-C6)烷基、SO2NH、-CO-NH-或-NR3；X4为CR4R5、CH2CR4R5或CH2-(C1-C6)烷基-CR4R5；X5为直接键、O、S、SO2、CR4R5、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基氧基、(C1-C6)烯基、(C1-C6)烯基氧基；R为(C6-C12)芳基、(C2-C9)杂芳基、(C1-C6)烷基、(C2-C9)杂芳基(C1-C6)烷基；R1为H、CN、(C1-C6)烷基羰基或(C1-C6)烷基；R2和R3各自独立为-H；(C1-C6)烷基，其任选被选自以下的一个或多个取代基取代：卤素、(C1-C6)烷基、(C6-C12)芳基、(C2-C9)杂芳基、(C1-C6)烷基(C6-C12)芳基、卤代(C6-C12)芳基和卤代(C2-C9)杂芳基，或任选当X2为-NR2且X3为-NR3时，R2和R3可与它们所连接的氮原子一起形成非芳族杂环，其任选被选自以下的一个或多个取代基取代：卤素、(C1-C6)烷基、(C6-C12)芳基、(C2-C9)杂芳基、(C1-C6)烷基(C6-C12)芳基、卤代(C6-C12)芳基和卤代(C2-C9)杂芳基；R4和R5独立选自H、(C1-C6)烷基或与它们所连接的碳一起形成螺(C3-C10)环烷基环或螺(C3-C10)环烷氧基环；R6为-H、卤素、-CN、(C6-C12)芳基、(C6-C12)芳基氧基、(C1-C6)烷基氧基；(C1-C6)烷基，其任选被一至四个卤素或(C1-C6)烷基取代；A1为(C2-C6)炔基、(C3-C10)环烷基、(C6-C12)芳基、(C2-C9)杂芳基、(C2-C9)杂环烷基或苯并(C2-C9)杂环烷基，其任选取代有选自以下的一个或多个取代基：卤素、任选被一个至三个卤素取代的(C1-C6)烷基、(C1-C6)烯基、氨基、(C1-C6)烷基氨基、(C1-C6)二烷基氨基、(C1-C6)烷氧基、硝基、CN、-OH、任选被一个至三个卤素取代的(C1-C6)烷基氧基、(C1-C6)烷氧基羰基和(C1-C6)烷基羰基；A2为H、(C3-C10)环烷基、(C6-C12)芳基、(C2-C9)杂芳基、(C2-C9)杂环烷基或苯并(C2-C9)杂环烷基，其任选取代有选自以下的一个或多个取代基：卤素、任选被一个至三个卤素取代的(C1-C6)烷基、(C1-C6)烯基、氨基、(C1-C6)烷基氨基、(C1-C6)二烷基氨基、(C1-C6)烷氧基、O(C3-C6环烷基)、(C3-C6)环烷氧基、硝基、CN、OH、任选被一个至三个卤素取代的(C1-C6)烷基氧基、(C3-C6)环烷基、(C1-C6)烷氧基羰基、(C1-C6)烷基羰基、(C1-C6)卤代烷基；条件是n+t+y+z的和不大于6；条件是当p为0时，X2为NH-SO2且X3为NH；条件是当n为1、t为0、y为1、z为1、X2为NH、E为O、X3为NH、A2为H且X5为直接键时，A1不为未取代的苯基、卤代苯基或异丙烯基苯基；条件是当n为1、t为0、y为1、z为1、X2为O、E为O、X3为NH、A1为(C6-C12)芳基且X5为直接键、A2为H且R4为H时，R5不为环己基；且条件是当n为1、t为0、y为1、z为1、X2为NH、E为O、X3为CH2、R4和R5都为氢、A2为H且X5为直接键时，A1不为未取代的苯基。25.权利要求24的方法，其中所述鞘糖脂疾病或障碍包括在所述心肌细胞中与健康心肌细胞相比增加的神经酰胺三己糖苷(GL-3)。26.权利要求25的方法，其中所述增加的GL-3存在于所述心肌细胞的溶酶体中。27.权利要求25或26的方法，其中给予所述化合物保持在所述心肌细胞中的GL-3水平。28.权利要求27的方法，其中所述化合物保持在所述心肌细胞的溶酶体中的GL-3水平。29.权利要求25或26的方法，其中给予所述化合物降低在所述心肌细胞中的GL-3。30.权利要求29的方法，其中所述化合物降低在所述心肌细胞的溶酶体中的GL-3。31.权利要求24-30中任一项的方法，其中所述鞘糖脂疾病或障碍包括在所述心肌细胞中的神经酰胺三己糖苷(GL-3)蓄积。32.权利要求31的方法，其中GL-3蓄积存在于所述心肌细胞的溶酶体中。33.权利要求31或32的方法，其中给予所述化合物抑制在所述心肌细胞中的GL-3蓄积。34.权利要求33的方法，其中给予所述化合物抑制在所述心肌细胞的溶酶体中的GL-3蓄积。35.权利要求31或32的方法，其中给予所述化合物降低在所述心肌细胞中的GL-3蓄积。36.权利要求35的方法，其中给予所述化合物降低在所述心肌细胞的溶酶体中的GL-3蓄积。37.权利要求31或32的方法，其中给予所述化合物防止在所述心肌细胞中的GL-3蓄积。38.权利要求37的方法，其中给予所述化合物防止在所述心肌细胞的溶酶体中的GL-3蓄积。39.权利要求24-38中任一项的方法，其中给予所述化合物抑制葡糖神经酰胺合酶(GCS)活性。40.权利要求24-39中任一项的方法，其中所述化合物为或其药用盐或前药。41.权利要求24-39中任一项的方法，其中所述化合物为或其药用盐或前药。42.权利要求24-41中任一项的方法，其中所述心肌细胞处于受试者的心脏中。43.权利要求42的方法，其中所述受试者患有所述鞘糖脂疾病或障碍或面临患有所述鞘糖脂疾病或障碍的风险。44.权利要求24-43中任一项的方法，其中所述鞘糖脂疾病或障碍为代谢性障碍。45.权利要求24-44中任一项的方法，其中所述鞘糖脂疾病或障碍为溶酶体贮积病。46.权利要求45的方法，其中所述溶酶体贮积病选自戈谢病、法布里病、GM1神经节苷脂贮积病、GM2活化因子缺乏症、泰-萨克斯病和桑德霍夫病。47.权利要求24-46中任一项的方法，其中所述鞘糖脂疾病或障碍为GL-3疾病或障碍。48.权利要求46或47的方法，其中所述溶酶体贮积病为法布里病。49.权利要求24-48中任一项的方法，其中所述方法还包括对所述受试者给予治疗有效量的溶酶体酶。50.权利要求49的方法，其中所述溶酶体酶选自葡糖脑苷脂酶、α-半乳糖苷酶A、己糖胺酶A、己糖胺酶B和GM1-神经节苷脂-β-半乳糖苷酶。51.权利要求50的方法，其中所述溶酶体酶为α-半乳糖苷酶A。52.权利要...

【专利技术属性】
技术研发人员：J·P·莱纳德，JF·德勒兹，JM·伊捷，C·奥尔西尼，G·雷特莱库勒，S·维亚勒，
申请(专利权)人：建新公司，
类型：发明
国别省市：美国;US