用于治疗便秘的嘧啶衍生物和脂肪酸源制造技术

本发明专利技术涉及一种用于治疗便秘，具体是治疗患有GI失调、神经系统紊乱、或精神障碍的患者的便秘的嘧啶衍生物和脂肪酸源的组合。有利地，该组合包含一种或多种维生素或纤维。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及用于治疗便秘，尤其是治疗患有GI失调、神经系统紊乱(神经性紊乱，neurological disorder)、或精神障碍的患者的便秘的嘧啶衍生物和脂肪酸源的组合。
技术介绍
术语GI-失调覆盖宽泛的一组不同的紊乱，从阑尾炎、肠梗阻、结肠炎、克罗恩氏病(Crohn’s disease)、消化性溃疡发展至肛瘘，包括胃肠道(GIT)增强或削弱的运动性(腹泻时太快，慢传输型便秘时太慢)，以及直肠括约肌的伸缩力变化(导致大便失禁或大便嵌塞/顽固性便秘)。便秘是排便疼痛的普遍原因。严重的便秘包括顽固性便秘(无法通过大便或气体)和大便嵌塞，其可以发展成肠梗阻并危及生命。便秘是由许多原因引起的症状。这些原因有两类：在至少一部分胃肠道中排便受阻和慢传输型(或运动少)。慢传输型便秘的已知原因包括饮食、激素失调如甲状腺机能减退、药物治疗的副作用、低级炎症(也称为慢性炎症)、食物过敏、和很少见的重金属中毒。治疗包括饮食习惯的变化、轻泻剂、灌肠剂、生物反馈，以及在特殊情形下可能需要手术。一般而言，用于治疗胃肠道失调(GI-失调)的包含核苷酸或脂肪酸的组合物是本领域已知的。关于功能性GI失调，US 2007/0218112涉及使用谷氨酸或核苷酸。提到了多种紊乱，包括腹泻和便秘。没有提到用于治疗便秘的包含核苷酸的具体组合物。该实施例将精力集中在谷氨酸在胃肠道中的作用上。US 2012/0189597A1涉及改变细胞能荷的方法，该方法包括给予需要其的哺乳动物包含有效量的外源核苷酸的营养组合物，例如以保持哺乳动物的胃肠功能。可选地，存在鱼油。该文献没有提及治疗便秘。US2012/270830A1涉及用于治疗哺乳动物的功能性肠道紊乱的包含茶氨酸和核苷酸的营养组合物。可选地，该组合物包含鱼油。给出了肠道紊乱的多种实例，包括消化不良、肠易激综合症、功能性大便失禁、功能性肛门直肠疼痛和慢结肠传输。这些紊乱在本质上不同，并且甚至可以认为某些是对立的(如腹泻与慢传输)。该文献没有描述用于治疗便秘的确切的嘧啶衍生物和多不饱和脂肪酸的组合。US 5,709,888 B1涉及脂肪酸混合物并涉及脂肪酸混合物与核苷酸和/或核苷的混合物。陈述了后者混合物作为用于治疗患有腹泻的婴儿的奶粉添加剂是有用的。因此，尽管本领域已经承认了脂肪酸和核苷酸在胃肠系统中的作用，但是由引用的现有技术不清楚怎样配制确切用于治疗便秘的包含脂肪酸源和核酸的组合物，更不用说治疗慢传输型便秘。
技术实现思路
本专利技术的目的是提供用于治疗便秘，具体是用于治疗慢传输型便秘的具体组分的组合。术语慢传输型便秘于1986年在一组除多种其他系统性症状之外在正常口径的结肠情况下都表现出缓慢的总肠道传输时间的女性中提出(Preston Gut 1986)。现在已经发现与多不饱和脂肪酸(PUFA)组合的嘧啶或其衍生物对于治疗便秘是有效的，具体是因为通过胃肠道的传输时间改善。本专利技术人发现与多不饱和脂肪酸(PUFA)组合的嘧啶或其衍生物增强通过全长消化道(从胃部到直肠)的传输，极大地缓解便秘。此外，发现嘧啶(衍生物)和PUFA的这种组合可以显著减少GIT中蛋白质α-突触核蛋白聚集体(alpha-synuclein aggregate)的形成(通过乙状结肠活检可以在人类中检测)，可能通过TLR4作用。TLR4，是指Toll样受体4，是结合至来自革兰氏(GRAM)阴性细菌的LPS(脂多糖)的受体，也存在于神经原膜上，并涉及在α-突触核蛋白向细胞的运输中。尽管本文没有示出，但是存在经受相同的鱼藤酮处理的TLR4KO小鼠未能示出α-突触核蛋白沉积并具有正常的传输时间的实验证据，强有力地指出α-突触核蛋白到肠肌丛的神经原的胞吞需要TLR4，并且该沉积是传输时间损伤的原因。蛋白质α-突触核蛋白聚集体的这种减少可以潜在地用作神经退行性疾病进展的替代标志。专利技术人发现包含嘧啶衍生物和多不饱和脂肪酸(PUFA)的组合物对于减少大便通过肠道系统的传输时间是有效的。具体地，本专利技术人发现嘧啶衍生物和PUFA的组合对于治疗慢传输型便秘是有用的。这通过使用了小鼠模型的实施例得到证明。具体认为本专利技术对于治疗人，优选至少18岁的人，具体是至少50岁的人，更具体是老年人(至少65岁)是有用的。进一步设想了具体是患有神经系统紊乱的人受益于根据本专利技术使用的组合的治疗。因此，本专利技术涉及用于预防或治疗便秘，优选慢传输型便秘的嘧啶衍生物和具有18-24个碳原子的多不饱和脂肪酸的组合。本专利技术还涉及使用嘧啶衍生物和具有18-24个碳原子的多不饱和脂肪酸来制造用于预防或治疗便秘，优选慢传输型便秘的药物或组合。优选地，便秘与胃肠失调有关。具体地，所述胃肠失调是胃肠道粘膜的慢性炎症，优选地选自由肠梗阻、结肠炎、炎症性肠病、和消化性溃疡组成的组。可替换地，便秘可与神经系统紊乱或精神障碍有关。神经系统紊乱优选地是周围神经病、自主神经病、或肠神经系统神经病，优选地是自主神经病、或肠神经系统神经病。优选地，神经系统紊乱是神经退行性疾病。优选地，神经系统紊乱选自由突触核蛋白病(synucleopathies)、糖尿病性神经病、杜兴肌营养不良(Duchenne’s dystrophy)、脑血管疾病(更具体地是中风)、多发性硬化、单纯性自主神经衰竭、和脊髓损伤组成的组，优选地选自由脑血管疾病(更具体地是中风)、多发性硬化、单纯性自主神经衰竭、脊髓损伤和帕金森病组成的组。优选地，精神障碍是广泛性发育障碍，优选地是自闭症。优选地，精神障碍是抑郁症，具体是抑郁情绪障碍。在一个具体的实施方式中，治疗或预防患有大脑性麻痹的受试者的便秘。根据一个优选的实施方式，根据本专利技术使用的组合中，多不饱和脂肪酸选自ω-3多不饱和脂肪酸的组，优选地作为鱼油提供。更优选地，ω-3多不饱和脂肪酸选自由二十二碳六烯酸(DHA)、二十二碳五烯酸(DPA)、和二十碳五烯酸(EPA)组成的组。优选地，通过该组合给予的DHA的日剂量在300mg至4000mg的范围内，更优选地在500mg至2500mg的范围内。优选地，通过该组合给予的DHA加EPA的日剂量在400mg至5000mg的范围内，更优选地在500mg至3000mg的范围内，具体在1000mg至3000mg的范围内，更具体地在1000mg至2500mg的范围内。优选地，根据本专利技术使用的组合包含提供具有18-24个碳原子的多不饱和脂肪酸的鱼油。优选地，在根据本专利技术使用的组合中，嘧啶衍生物是碱基、核苷或核苷酸；优选地选自尿苷、脱氧尿苷、衍生的(脱氧)尿苷、胞苷、脱氧胞苷和衍生的(脱氧)胞苷的组；更优选地选自UMP、UDP、UTP、CMP、CDP、CTP dUMP、dUDP、dUTP、dCMP、dCDP和dCTP的组，其中，可选地所述核苷酸的(脱氧)核糖的一个或多个羟基部分被酰化。在一个特别优选的实施方式中，核苷酸是UMP或酰化的UMP。在一个特别优选的实施方式中，核苷是尿苷或酰化尿苷。酰基可以是任何生理学上可接受的有机酸残基，具体是C2-C24有机酸残基。优选的酰化形式的嘧啶来源是其中(脱氧)核糖已经被乙酸、正己酸、辛酸、或正癸酸酰化的那些，因为这些增加尿苷源的生物利用率。用于将这些中链脂肪酸反应至尿苷，例如反应至尿苷的5'位的方法本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种嘧啶衍生物和具有18‑24个碳原子的多不饱和脂肪酸的组合，用于预防或治疗便秘。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2013.12.06 NL PCT/NL2013/0508791.一种嘧啶衍生物和具有18-24个碳原子的多不饱和脂肪酸的组合，用于预防或治疗便秘。2.根据权利要求1所述的用于应用的组合，其中，所述便秘是慢传输型便秘。3.根据权利要求1或2所述的用于应用的组合，其中，所述便秘与胃肠失调有关。4.根据权利要求3所述的用于应用的组合，其中，所述胃肠失调是胃肠道粘膜的慢性炎症，优选地选自由肠梗阻、结肠炎、炎症性肠病、以及消化性溃疡组成的组。5.根据权利要求1或2所述的用于应用的组合，其中，所述便秘与神经系统紊乱或精神障碍有关。6.根据权利要求5所述的用于应用的组合，其中，所述神经系统紊乱是周围神经病、自主神经病、或肠神经系统神经病，优选地是自主神经病、或肠神经系统神经病。7.根据权利要求5或6所述的用于应用的组合，其中，所述神经系统紊乱选自由以下组成的组：突触核蛋白病、糖尿病性神经病、杜兴肌营养不良、脑血管疾病、多发性硬化、单纯性自主神经衰竭、以及脊髓损伤，优选地选自由脑血管疾病、多发性硬化、单纯性自主神经衰竭、脊髓损伤、以及帕金森病组成的组。8.根据权利要求5至7中任一项所述的用于应用的组合，其中，所述神经系统紊乱是脊髓损伤。9.根据权利要求5所述的用于应用的组合，其中，所述神经系统紊乱是帕金森病。10.根据权利要求5至7中任一项所述的用于应用的组合，其中，所述神经系统紊乱是中风。11.根据权利要求6所述的用于应用的组合，其中，所述神经系统紊乱是大脑性麻痹。12.根据权利要求5至7中任一项所述的用于应用的组合，其中，所述精神障碍是广泛性发育障碍，优选地是自闭症，或所述精神障碍是抑郁症，尤其是抑郁情绪障碍。13.根据权利要求1至12中任一项所述的用于应用的组合，其中，所述多不饱和脂肪酸选自ω-3多不饱和脂肪酸的组，优选地选自由二十二碳六烯酸(DHA)、二十二碳五烯酸(DPA)、以及二十碳五烯酸(EPA)组成的组。14.根据权利要求13所述的用于应用的组合，其中，通过所述组合给予的DHA加EPA的日剂量在400mg至5000mg的范围内，优选地在500mg至3000mg的范围内，尤其是在1000mg至3000mg的范围内。15.根据前述权利要求中任一项所述的用于应用的组合，...

【专利技术属性】
技术研发人员：索菲娅·洛佩斯达席尔瓦，
申请(专利权)人：NV努特里西阿公司，
类型：发明
国别省市：荷兰;NL