用于治疗疾病的葡萄糖神经酰胺合成酶抑制剂制造技术

本文描述了式I的化合物、制备这类化合物的方法、含有这类化合物的药物组合物和药物，以及使用这类化合物治疗或预防与葡萄糖神经酰胺合成酶(GCS)这种酶有关的疾病或病症的方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】对相关申请的交叉引用本申请要求2013年9月20日提交的美国临时申请号61/880,752的优先权权益，其内容在此通过引用被整体并入本文。
本文描述了化合物、制备这类化合物的方法、含有这类化合物的药物组合物和药物，以及使用这类化合物治疗或预防与葡萄糖神经酰胺合成酶(glucosylceramidesynthase,GCS)这种酶有关的疾病或病症的方法。专利技术背景葡萄糖神经酰胺合成酶(GCS)是催化基于葡萄糖神经酰胺的鞘糖脂(GSL)的生物合成(即经由葡萄糖从UDP-葡萄糖(UDP-Glc)转移到神经酰胺以形成葡萄糖神经酰胺)中的初始糖基化步骤的关键酶。GCS是一种跨膜，位于顺/内侧高尔基体内的III型整合蛋白。鞘糖脂(GSL)被认为在许多细胞膜事件(包括细胞相互作用、信号传导和输送)中是整合的。GSL结构的合成已经显示(Proc.Natl.Acad.SciCJSA1999,96(16),9142-9147)对于胚胎发育且对于一些组织的分化是必不可少的。神经酰胺在鞘脂代谢中起着中心作用，以及GCS活性的下调已经显示对鞘糖脂的表达减弱的鞘脂类型具有显着效果。鞘脂类在生理以及病理心血管病症中具有作用。特别是，鞘脂类及其调节酶看起来在新生大鼠心脏内慢性缺氧的适应性反应中发挥作用(Prostaglandins&OtherLipidMediators2005,78(1-4),249-263)。已经提出将GCS抑制剂用于各种疾病的治疗(见，例如WO2005068426)。这样的疾病包括糖脂储存疾病(如TaySachs、桑德霍夫疾病、GM1神经节苷脂沉积症和法布里病)，与糖脂积聚相关的疾病(如戈谢病)，引起肾肥大或增生(如糖尿病性肾病)的疾病，引起高血糖或高胰岛素血症的疾病，其中糖脂合成异常的癌症，将细胞表面糖脂用作受体的生物体引起的传染病，其中葡萄糖神经酰胺的合成是必不可少的或重要的传染病，其中发生过度的糖脂合成的疾病(如动脉粥样硬化、多囊肾病和肾肥大)，神经元紊乱，神经元损伤，与巨噬细胞募集和激活相关的炎症性疾病或病症(如类风湿关节炎、克罗恩病、哮喘和败血症)，疼痛(见WO2008011483-神经性疼痛、炎性疼痛、头痛、躯体痛、内脏痛，简称疼痛)，认知障碍(见WO2008/109286-失认；健忘症；失语症；失用症；谵妄；痴呆，包括艾滋病痴呆综合症、宾斯旺格氏病、路易体痴呆、额颞痴呆、轻度认知损伤、多发梗塞性痴呆、皮克病、语义痴呆、老年性痴呆以及血管性痴呆；以及学习障碍，包括阿斯伯格综合征、注意力缺陷障碍、注意力缺陷多动障碍、自闭症、童年瓦解性障碍和Rett综合征)，神经退行性疾病(如阿尔茨海默氏病、皮质基底节变性、克-雅氏病、额颞叶变性、亨廷顿病、多发性硬化症、正常压力脑积水、有机慢性脑综合征、帕金森氏病、皮克病、进行性核上性麻痹和老年性痴呆(阿尔茨海默型)，肾小球疾病，以及糖尿病和肥胖症(见WO2006053043)。由糖尿病引起的肾肥大与鞘糖脂类(如积聚在大鼠肾脏的葡糖苷和神经节苷脂GM3)增强的合成有关(J.Clin.Invest.1993,91(3),797)。已经显示GCS的过表达在多药耐药中有牵扯并且破坏神经酰胺诱导的细胞凋亡。例如，Turzanski等人(ExperimentalHematology2005,33(1),62-72)已经表明，神经酰胺在急性髓细胞性白血病(AML)细胞中诱导细胞凋亡以及P-糖蛋白(p-gp)赋予对神经酰胺诱导的细胞凋亡的抗性，其中神经酰胺-葡萄糖神经酰胺途径的调节对TF-1细胞中这种抗性做了显着的贡献。因此，GCS抑制剂可以通过在患病细胞中诱导细胞凋亡而用于治疗增殖性疾病(如癌症)。桑德霍夫(或2型GM2神经节苷脂沉积症)是由β-氨基己糖苷酶A和B活性的缺乏引起的，其导致神经节苷脂GM2和其它糖脂的积聚，造成中枢神经系统损伤并最终致死(PLoSOne2011,6(6),e21758)。TaySachs(或GM2神经节苷脂沉积症)是由β-氨基己糖苷酶A的缺乏引起的，其导致神经节苷脂在大脑的神经细胞中积聚，最终导致其过早死亡。缺失的酶的静脉注射不是一个可行的选择，因为该酶不能穿越血液-脑的阻碍(GeneticsinMedicine2009,1(6),425)。葡萄糖神经酰胺合成酶是合成葡萄糖神经酰胺和其它鞘糖脂类中的关键酶。其抑制可降低积聚在桑德霍夫疾病内的鞘糖脂类的量。法布里病是由溶酶体水解酶α-半乳糖苷酶活性的缺乏引起的，其导致鞘糖脂(尤其是三聚己糖神经酰胺)的积聚，引起疼痛、肾疾病和衰竭、脑血管疾病以及心肌梗死(KidneyInternational2000,57,446)。一个治疗策略是向患者提供有缺陷的酶；然而，酶替代疗法只能延缓疾病的进展，但不能治愈。一种替代或补充策略是这样的策略，其中用小分子抑制鞘糖脂合成中的一种关键酶葡萄糖神经酰胺合成酶，从而减少三聚己糖神经酰胺和其他需要由水解酶α-半乳糖苷酶分解的基于葡萄糖神经酰胺的脂类的量。戈谢病是由溶酶体葡糖脑苷脂酶这种酶的缺陷引起的，这种酶负责催化葡萄糖神经酰胺的分解，然后葡萄糖神经酰胺积聚在受侵袭的人的组织中(J.Org.Chem.2007,72(4),1088)，引起肝障碍、骨骼疾病、痛性骨病变、脾功能亢进、全血细胞减少以及神经症状(抽搐、亢进、智力迟钝、呼吸暂停、痴呆和眼部肌肉失用)。一个治疗策略是向患者提供有缺陷的酶；然而，酶替代疗法不适合所有患者以及没有解决2型和3型患者的疾病的神经系统表现。一种替代或补充策略是这样的策略，其中用一些小分子抑制葡萄糖神经酰胺合成酶，从而减少需要由葡糖脑苷脂酶分解的葡萄糖神经酰胺的量。非酒精性脂肪肝病(NALD)是这样的疾病，其中脂肪积聚在极少或不饮酒的人的肝脏内并导致肝脏炎症和瘢痕，其可进展为肝衰竭。对ob/ob小鼠内葡萄糖神经酰胺合成酶的抑制降低了葡萄糖水平，降低了肝脏/体重比，降低了甘油三酯的积聚，以及防止和逆反了脂肪变性(Hepatology2009,50(1),85-93)。因而GCS抑制剂对NALD的预防和治疗是有用的。多囊性肾脏疾病(PKD)是一种遗传性疾病，其特征是填充有流体并导致肾脏增大的非癌性囊肿，其可导致生活质量的下降(如头痛、高血压、背部和侧面疼痛、结肠问题、二尖瓣脱垂以及肾结石)，并且可以是威胁生命的(例如肾衰竭、大脑内动脉瘤，以及可导致心脏疾病和中风的高血压)。PKD也可损害肝脏、脾脏、胰腺、血管、睾丸、精囊和肠。肾脏内葡萄糖神经酰胺和神经节苷脂GM3的葡糖水平本文档来自技高网...

【技术保护点】
式I的化合物：可选地其互变异构体、单个立体异构体或立体异构体的混合物以及附加地可选地其药学上可接受的盐，其中R1是–C(O)C(R6)(R6a)R1a或–C(O)C(R6)(R6a)‑X1‑R1a；X1是亚烃基、亚烯基或环亚烃基；R1a是烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基，其每种可选地用1、2或3个R7基团取代；R2和R3连同它们所连接的氮形成3‑10元杂环烷基环，可选地用1、2、3、4、5、6、7或8个R8取代；R4是芳基或杂芳基，其每种可选地用1、2、3或4个R9基团取代；R5是–OH，以及R5a是氢；R6和R6a是卤代；R6和R6a是氘；或R6和R6a连同它们所连接的碳形成C(＝NOH)或C(O)；每种R7，当存在时，独立地为硝基、氰基、氨基、烷氨基、二烷氨基、卤代、卤代烷基、烷基、烯基、炔基、羟基、烷氧基、卤代烷氧基、烷氧基羰基、氨基羰基、烷氨基羰基、二烷氨基羰基、环烷基、杂环烷基、苯基、苯基烷基、苯氧基、杂芳基、杂芳基烷基或杂芳氧基；其中该苯基以及该杂芳基，单独或作为其他基团的部分，独立地可选地由1、2或3个R7a取代；每种R7a，当存在时，独立地选自氰基、卤代、烷基、烯基、卤代烷基、羟基烷基以及环烷基；每种R8，当存在时，独立地为氘、氨基、烷氨基、二烷氨基、烷基、羟基、烷氧基、卤代、卤代烷基或环烷基；或两个R8连同它们所连接的碳形成C(O)；每种R9，当存在时，独立地为氰基、硝基、氨基、烷氨基、二烷氨基、卤代、卤代烷基、烷基、羟基、烷氧基、烯基氧基、羟基烷氧基、卤代烷氧基、环烷基硫代、环烷氧基、环烷基烷氧基、杂环烷基、杂环烷氧基、杂环烷基烷氧基或苯基；其中该杂环烷基以及该苯基，单独或作为其他基团的部分，独立地可选地用1或2个R9a取代；每种R9a，当存在时，独立地选自烷基、羟基、烷氧基、卤代、卤代烷基、卤代烷氧基、烷氧基羰基，氨基、烷氨基以及二烷氨基；以及R12是氢或C1‑5烷基。...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2013.09.20 US 61/880,7521.式I的化合物：
可选地其互变异构体、单个立体异构体或立体异构体的混合物以及附加地可选地其药
学上可接受的盐，其中
R1是–C(O)C(R6)(R6a)R1a或–C(O)C(R6)(R6a)-X1-R1a；
X1是亚烃基、亚烯基或环亚烃基；
R1a是烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基，其每种可选地用1、2或3个R7基团取代；
R2和R3连同它们所连接的氮形成3-10元杂环烷基环，可选地用1、2、3、4、5、6、7或8个R8取代；
R4是芳基或杂芳基，其每种可选地用1、2、3或4个R9基团取代；
R5是–OH，以及R5a是氢；
R6和R6a是卤代；R6和R6a是氘；或R6和R6a连同它们所连接的碳形成C(＝NOH)或C(O)；
每种R7，当存在时，独立地为硝基、氰基、氨基、烷氨基、二烷氨基、卤代、卤代烷基、烷基、
烯基、炔基、羟基、烷氧基、卤代烷氧基、烷氧基羰基、氨基羰基、烷氨基羰基、二烷氨基羰基、
环烷基、杂环烷基、苯基、苯基烷基、苯氧基、杂芳基、杂芳基烷基或杂芳氧基；其中该苯基以
及该杂芳基，单独或作为其他基团的部分，独立地可选地由1、2或3个R7a取代；
每种R7a，当存在时，独立地选自氰基、卤代、烷基、烯基、卤代烷基、羟基烷基以及环烷
基；
每种R8，当存在时，独立地为氘、氨基、烷氨基、二烷氨基、烷基、羟基、烷氧基、卤代、卤代
烷基或环烷基；或两个R8连同它们所连接的碳形成C(O)；
每种R9，当存在时，独立地为氰基、硝基、氨基、烷氨基、二烷氨基、卤代、卤代烷基、烷基、
羟基、烷氧基、烯基氧基、羟基烷氧基、卤代烷氧基、环烷基硫代、环烷氧基、环烷基烷氧基、
杂环烷基、杂环烷氧基、杂环烷基烷氧基或苯基；其中该杂环烷基以及该苯基，单独或作为
其他基团的部分，独立地可选地用1或2个R9a取代；
每种R9a，当存在时，独立地选自烷基、羟基、烷氧基、卤代、卤代烷基、卤代烷氧基、烷氧
基羰基，氨基、烷氨基以及二烷氨基；以及
R12是氢或C1-5烷基。
2.权利要求1所述的化合物，其中该式I的化合物为式I(b)：
其可选地作为其互变异构体、单个立体异构体或立体异构体的混合物以及附加地，可
选地作为其药学上可接受的盐。
3.权利要求1所述的化合物，其中该式I的化合物为式I(c)：
其可选地作为其互变异构体、单个立体异构体或立体异构体的混合物以及附加地，可
选地作为其药学上可接受的盐。
4.权利要求1-3任一项所述的化合物，其中R2和R3连同它们所连接的氮形成4-5元单环
杂环烷基环或7-8元双环杂环烷基；其每种可选地用1或2个R8取代；其可选地作为其互变异
构体、单个立体异构体或立体异构体的混合物以及附加地，可选地作为其药学上可接受的
盐。
5.权利要求4所述的化合物，其中R2和R3连同它们所连接的氮形成4-5元单环杂环烷基
环，可选地用1或2个R8取代；其可选地作为其互变异构体、单个立体异构体或立体异构体的
混合物以及附加地，可选地作为其药学上可接受的盐。
6.权利要求1-5任一项所述的化合物，其中R4是芳基，其可选地用1、2或3个R9基团取代；
其可选地作为其互变异构体、单个立体异构体或立体异构体的混合物以及附加地，可选地
作为其药学上可接受的盐。
7.权利要求6所述的化合物，其中每种R9，当存在时，独立地为卤代、烷氧基、烯基氧基、
羟基烷氧基、卤代烷氧基、环烷基硫代、环烷氧基、环烷基烷氧基、杂环烷氧基或杂环烷基烷
氧基；其可选地作为其互变异构体、单个立体异构体或立体异构体的混合物以及附加地，可
选地作为其药学上可接受的盐。
8.权利要求6所述的化合物，其中R4是用卤代和环烷氧基基团取代的苯基；其可选地作
为其互变异构体、单个立体异构体或立体异构体的混合物以及附加地，可选地作为其药学
上可接受的盐。
9.权利要求1-5任一项所述的化合物，其中R4是杂芳基，其可选地用1、2或3个R9基团取
代；其可选地作为其互变异构体、单个立体异构体或立体异构体的混合物以及附加地，可选
地作为其药学上可接受的盐。
10.权利要求9所述的化合物，其中R4是可选地用卤代取代的2,3-二氢苯并[b][1,4]二
噁英-6-基；其可选地作为其互变异构体、单个立体异构体或立体异构体的混合物以及附加
地，可选地作为其药学上可接受的盐。
11.权利要求1-10任一项所述的化合物，其中R1是–C(O)C(R6)(R6a)R1a；其可选地作为其
互变异构体、单个立体异构体或立体异构体的混合物以及附加地，可选地作为其药学上可
接受的盐。
12.权利要求1-10任一项所述的化合物，其中R1是–C(O)C(R6)(R6a)-X1-R1a；其可选地作
为其互变异构体、单个立体异构体或立体异构体的混合物以及附加地，可选地作为其药学
上可接受的盐。
13.权利要求12所述的化合物，其中X1是C1-3亚烃基；其可选地作为其互变异构体、单个
立体异构体或立体异构体的混合物以及附加地，可选地作为其药学上可接受的盐。
14.权利要求1-13任一项所述的化合物，其中R1a是可选地用1、2或3个R7基团取代的芳
基；其可选地作为其互变异构体、单个立体异构体或立体异构体的混合物以及附加地，可选
地作为其药学上可接受的盐。
15.权利要求14所述的化合物，其中R1a是可选地用1个R7基团取代的苯基，其中每种R7，
当存在时，独立地为苯基、杂环烷基或杂芳基；其中该苯基以及该杂芳基独立地可选地用1
或2个R7a取代；其可选地作为其互变异构体、单个立体异构体或立体异构体的混合物以及附
加地，可选地作为其药学上可接受的盐。
16.权利要求1-13任一项所述的化合物，其中R1a是可选地用1、2或3个R7基团取代的杂
芳基；其可选地作为其互变异构体、单个立体异构体或立体异构体的混合物以及附加地，可
选地作为其药学上可接受的盐。
17.权利要求16所述的化合物，其中R1a是可选地用1或2个R7基团取代的杂芳基，其中每
种R7，当存在时，独立地为卤代、烷基、环烷基、杂环烷基、苯基、苯基烷基或杂芳基；其中该
苯基以及该杂芳基，单独或作为其他基团的部分，独立地可选地用1个R7a取代；其可选地作
为其互变异构体、单个立体异构体或立体异构体的混合物以及附加地，可选地作为其药学
上可接受的盐。
18.权利要求1-17任一项所述的化合物，其中R6和R6a连同它...

【专利技术属性】
技术研发人员：兵·王，丹尼尔·楚，亚历山大·詹姆斯·布里奇斯，
申请(专利权)人：生物马林药物股份有限公司，
类型：发明
国别省市：美国;US