磺亚胺取代的5-氟-N-(吡啶-2-基)吡啶-2-胺衍生物以及其作为CDK9激酶抑制剂的用途制造技术

本发明专利技术涉及如本文所描述和定义的通式(I)的含有磺亚胺基团的5-氟-N-(吡啶-2-基)吡啶-2-胺衍生物，及其制备方法、其用于治疗和/或预防疾病、特别是过度增殖性疾病和/或病毒引起的感染性疾病和/或心血管疾病的用途。本发明专利技术还涉及用于制备所述通式(I)的化合物的中间体化合物。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】磺亚胺取代的5-氟-N-(吡啶-2-基)吡啶-2-胺衍生物以及其作为CDK9激酶抑制剂的用途本专利技术涉及如本文所描述和定义的通式(I)的含有磺亚胺(sulfoximine)基团的5-氟-N-(吡啶-2-基)吡啶-2-胺衍生物，及其制备方法、其用于治疗和/或预防疾病、特别是过度增殖性疾病和/或病毒引起的感染性疾病和/或心血管疾病的用途。本专利技术还涉及可用于制备所述通式(I)的化合物的中间体化合物。细胞周期蛋白依赖性激酶(CDK)蛋白家族由细胞分裂周期的关键调节因子的成员(细胞周期CDK)、参与基因转录调节的成员(转录CDK)、和具有其他功能的成员组成。CDK需要激活与调节性细胞周期蛋白亚基的联系。细胞周期CDKCDK1/细胞周期蛋白B、CDK2/细胞周期蛋白A、CDK2/细胞周期蛋白E、CDK4/细胞周期蛋白D、及CDK6/细胞周期蛋白D被相继激活，以驱动细胞进入并通过细胞分裂周期。转录CDKCDK9/细胞周期蛋白T和CDK7/细胞周期蛋白H通过羧基末端结构域(CTD)的磷酸化调节RNA聚合酶II的活性。正转录因子b(P-TEFb)为CDK9和四种细胞周期蛋白配偶子(partner)(细胞周期蛋白T1、细胞周期蛋白K、细胞周期蛋白T2a或T2b)之一的异质二聚体。然而，CDK9(NCBIGenBankGeneID1025)仅参与转录调节，CDK7除此之外还作为CDK激活激酶(CAK)参与细胞周期调节。通过起始前复合物(pre-initiationcomplex)在启动子区的组装以及通过CDK7/细胞周期蛋白H将CTD的Ser5和Ser7磷酸化来启动通过RNA聚合酶II进行的基因转录。对于大部分基因，RNA聚合酶II在其沿着DNA模板移动20-40个核苷酸后终止mRNA转录。RNA聚合酶II的这种启动子近侧暂停由负延伸因子介导，并且被认为是调节响应多种刺激的快速诱导基因的表达的主要调控机制(Choetal.,CellCycle9,1697,2010)。P-TEFb在通过CTD的Ser2的磷酸化和通过负延伸因子的磷酸化和失活来克服RNA聚合酶II的启动子近侧暂停并转化为生产性延伸状态中起关键作用。P-TEFb自身的活性受多种机制调节。约一半的细胞P-TEFb存在于具有7SK小核RNA(7SKsnRNA)、La相关蛋白7(LARP7/PIP7S)和六亚甲基二乙酰胺诱导蛋白1/2(HEXIM1/2)的失活复合物中(Heetal.,MolCell29,588,2008)。剩余的一半P-TEFb存在于含有溴结构域(bromodomain)蛋白Brd4的活性复合物中(Yangetal.,MolCell19,535,2005)。Brd4通过与乙酰化组蛋白的相互作用将P-TEFb募集至准备用于基因转录的染色质区域。通过与其正调节因子和负调节因子交替相互作用，P-TEFb保持在功能性平衡中：结合到7SKsnRNA复合物上的P-TEFb代表这样的储库：活性P-TEFb可根据细胞转录和细胞增殖的需求而从中释放(Zhou&Yik,MicrobiolMolBiolRev70,646,2006)。此外，P-TEFb的活性通过翻译后修饰(包括磷酸化/去磷酸化、泛素化和乙酰化)来调节(参见Choetal.,CellCycle9,1697,2010)。P-TEFb异质二聚体的CDK9激酶活性的失调活性与各种人类病理学环境相关，如过度增殖性疾病(如癌症)、病毒引起的感染性疾病或心血管疾病：癌症被认为是由增殖和细胞死亡(细胞凋亡)的失衡介导的过度增殖性疾病。高水平的抗凋亡Bcl-2-家族蛋白存在于多种人类肿瘤中，并且导致肿瘤细胞的存活期延长和治疗抗性。P-TEFb激酶活性的抑制被证明会降低RNA聚合酶II的转录活性，导致短寿命的抗凋亡蛋白(特别是Mcl-1和XIAP)减少，恢复肿瘤细胞进行细胞凋亡的能力。很多与转化的肿瘤表型相关的其他蛋白(例如Myc、NF-kB应答基因转录物、有丝分裂激酶)为短寿命蛋白质或由短寿命转录物编码，所述短寿命转录物对由P-TEFb抑制介导的降低的RNA聚合酶II活性敏感(参见Wang&Fischer,TrendsPharmacolSci29,302,2008)。许多病毒依靠宿主细胞的转录机器来转录它们自己的基因组。在HIV-1的情况下，RNA聚合酶II被募集至病毒LTR的启动子区域。病毒转录激活因子(Tat)蛋白结合到新生的病毒转录物上并通过募集P-TEFb来克服启动子近侧RNA聚合酶II暂停，从而促进转录延伸。此外，Tat蛋白通过置换7SKsnRNA复合物内的P-TEFb抑制性蛋白HEXIM1/2来增加活性P-TEFb部分。最近的数据已表明P-TEFb的激酶活性的抑制足以在对宿主细胞无细胞毒性的激酶抑制剂浓度下阻断HIV-1的复制(参见Wang&Fischer,TrendsPharmacolSci29,302,2008)。类似地，已报道了其他病毒(如B-细胞癌症相关的Epstein-Barr病毒)通过病毒蛋白募集P-TEFb，其中核抗原EBNA2蛋白与P-TEFb(Bark-Jonesetal.,Oncogene,25,1775,2006)和人类嗜T淋巴细胞病毒1型(HTLV-1)相互作用，其中转录激活因子Tax募集P-TEFb(Zhouetal.,JVirol.80,4781,2006)。心脏肥大、心脏对机械超负荷和压力(血液动力学压力，例如高血压、心肌梗塞)的适应性反应——若长期如此——会导致心力衰竭和死亡。已证明心脏肥大与心肌细胞中增加的转录活性和RNA聚合酶IICTD的磷酸化有关。发现P-TEFb通过从失活的7SKsnRNA/HEXIM1/2复合物中解离而被激活。这些发现使人们想到将P-TEFb激酶活性的药理学抑制作为治疗方法用于治疗心脏肥大(参见Deyetal.,CellCycle6,1856,2007)。总之，多种证据表明P-TEFb异质二聚体(＝CDK9和四种细胞周期蛋白配偶子(细胞周期蛋白T1、细胞周期蛋白K、细胞周期蛋白T2a或T2b)之一)的CDK9激酶活性的选择性抑制代表治疗疾病(如癌症、病毒性疾病和/或心脏疾病)的创新方法。CDK9属于至少13种密切相关的激酶的家族，其中细胞周期CDK的亚群在细胞增殖的调节中发挥多种作用。因此，预计细胞周期CDK(例如，CDK1/细胞周期蛋白B、CDK2/细胞周期蛋白A、CDK2/细胞周期蛋白E、CDK4/细胞周期蛋白D、CDK6/细胞周期蛋白D)和CDK9的共抑制会影响正常增殖组织如肠粘膜、淋巴和造血器官以及生殖器官。为了使CDK9激酶抑制剂的治疗范围最大化，需要对CDK9具有高选择性的分子。一般的CDK抑制剂和CDK9抑制剂记载于许多不同的出版物中：WO2008129070和WO2008129071都记载了2,4-二取代的氨基嘧啶作为一般的CDK抑制剂。还宣称这些化合物中的一些可分别作为选择性CDK9抑制剂(WO2008129070)和CDK5抑制剂(WO2008129071)，但没有提供具体的CDK9IC50(WO2008129070)或CDK5IC50(WO2008129071)数据。这些化合物的嘧啶核的5-位不本文档来自技高网...

【技术保护点】
通式(I)的化合物及其对映异构体、非对映异构体、盐、溶剂合物或溶剂合物的盐其中R1代表选自以下的基团：C1‑C6‑烷基、C3‑C7‑环烷基、杂环基、苯基、杂芳基、苯基‑C1‑C3‑烷基或杂芳基‑C1‑C3‑烷基，其中所述基团任选被一个或两个或三个取代基取代，所述取代基相同或不同地选自羟基、氰基、卤素、卤代‑C1‑C3‑烷基、C1‑C6‑烷氧基、C1‑C3‑氟烷氧基、‑NH2、烷基氨基、二烷基氨基、乙酰基氨基、N‑甲基‑N‑乙酰基氨基、环胺、‑OP(O)(OH)2、‑C(O)OH、‑C(O)NH2；R2代表以下基团：R3、R4各自独立地代表选自以下的基团：氢原子、氟原子、氯原子、溴原子、氰基、C1‑C3‑烷基、C1‑C3‑烷氧基、卤代‑C1‑C3‑烷基、C1‑C3‑氟烷氧基；R5代表选自以下的基团：氢原子、氰基、‑C(O)R9、‑C(O)OR9、‑S(O)2R9、‑C(O)NR10R11、‑P(O)(OR12)2、‑CH2OP(OR12)2、C1‑C6‑烷基、C3‑C7‑环烷基、杂环基、苯基、杂芳基，其中所述C1‑C6‑烷基、C3‑C7‑环烷基、杂环基、苯基或杂芳基基团任选被一个、两个或三个取代基取代，所述取代基相同或不同地选自卤素、羟基、氰基、C1‑C3‑烷基、C1‑C3‑烷氧基、‑NH2、烷基氨基、二烷基氨基、乙酰基氨基、N‑甲基‑N‑乙酰基氨基、环胺、卤代‑C1‑C3‑烷基、C1‑C3‑氟烷氧基；R6、R7各自独立地代表选自以下的基团：氢原子、氟原子、氯原子、C1‑C3‑烷基、C1‑C3‑烷氧基、卤代‑C1‑C3‑烷基、C1‑C3‑氟烷氧基；R8a、R8b各自独立地代表选自以下的基团：氢原子、氟原子、氯原子、溴原子、氰基、C1‑C3‑烷基、C1‑C3‑烷氧基、卤代‑C1‑C3‑烷基、C1‑C3‑氟烷氧基；R9代表选自以下的基团：C1‑C6‑烷基、卤代‑C1‑C3‑烷基、C3‑C7‑环烷基、杂环基、苯基、苄基或杂芳基，其中所述基团任选被一个、两个或三个取代基取代，所述取代基相同或不同地选自卤素、羟基、C1‑C3‑烷基、C1‑C3‑烷氧基、‑NH2、烷基氨基、二烷基氨基、乙酰基氨基、N‑甲基‑N‑乙酰基氨基、环胺、卤代‑C1‑C3‑烷基、C1‑C3‑氟烷氧基；R10、R11各自独立地代表选自以下的基团：氢、C1‑C6‑烷基、C3‑C7‑环烷基、杂环基、苯基、苄基或杂芳基，其中所述C1‑C6‑烷基、C3‑C7‑环烷基、杂环基、苯基、苄基或杂芳基任选被一个、两个或三个取代基取代，所述取代基相同或不同地选自卤素、羟基、C1‑C3‑烷基、C1‑C3‑烷氧基、‑NH2、烷基氨基、二烷基氨基、乙酰基氨基、N‑甲基‑N‑乙酰基氨基、环胺、卤代‑C1‑C3‑烷基、C1‑C3‑氟烷氧基，或R10和R11与它们所连接的氮原子一起形成环胺；R12代表选自以下的基团：氢、C1‑C4‑烷基或苄基。...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2013.07.04 EP 13175067.11.通式(I)的化合物及其对映异构体、非对映异构体、盐其中R1代表选自以下的基团：C1-C6-烷基；R2代表以下基团：R3、R4各自独立地代表选自以下的基团：氢原子、氟原子、氯原子、溴原子、氰基、C1-C3-烷基、C1-C3-烷氧基、卤代-C1-C3-烷基、C1-C3-氟烷氧基；R5代表选自以下的基团：氢原子、氰基、-C(O)R9、-C(O)OR9、-C(O)NR10R11、C1-C6-烷基；R6、R7各自独立地代表选自以下的基团：氢原子、氟原子、氯原子、C1-C3-烷基、C1-C3-烷氧基、卤代-C1-C3-烷基、C1-C3-氟烷氧基；R8a、R8b各自独立地代表选自以下的基团：氢原子、氟原子、氯原子、溴原子、氰基、C1-C3-烷基、C1-C3-烷氧基、卤代-C1-C3-烷基、C1-C3-氟烷氧基；R9代表选自以下的基团：C1-C6-烷基、卤代-C1-C3-烷基，其中所述基团任选被一个、两个或三个取代基取代，所述取代基相同或不同地选自卤素、羟基、C1-C3-烷基、卤代-C1-C3-烷基；R10、R11各自独立地代表选自以下的基团：氢、C1-C6-烷基，其中所述C1-C6-烷基任选被一个、两个或三个取代基取代，所述取代基相同或不同地选自卤素、羟基、C1-C3-烷基、卤代-C1-C3-烷基。2.权利要求1的通式(I)的化合物及其对映异构体、非对映异构体、盐，其中R1代表选自以下的基团：C1-C6-烷基；R2代表以下基团：R3代表氢原子、氟原子或氯原子、C1-C3-烷基或氟-C1-C3-烷基；R4代表氢原子或氟原子；R5代表选自以下的基团：氢原子、氰基、-C(O)R9、-C(O)OR9、-C(O)NR10R11、C1-C6-烷基；R6、R7各自独立地代表选自以下的基团：氢原子、氟原子、氯原子、C1-C3-烷基、C1-C3-烷氧基、卤代-C1-C3-烷基、C1-C3-氟烷氧基；R8a、R8b各自独立地代表选自以下的基团：氢原子、氟原子、氯原子、溴原子、氰基、C1-C3-烷基、C1-C3-烷氧基、卤代-C1-C3-烷基、C1-C3-氟烷氧基；R9代表选自以下的基团：C1-C6-烷基、卤代-C1-C3-烷基，其中所述基团任选被一个、两个或三个取代基取代，所述取代基相同或不同地选自卤素、羟基、C1-C3-烷基、卤代-C1-C3-烷基；R10、R11各自独立地代表选自以下的基团：氢、C1-C6-烷基，其中所述C1-C6-烷基任选被一个、两个或三个取代基取代，所述取代基相同或不同地选自卤素、羟基、C1-C3-烷基、卤代-C1-C3-烷基。3.权利要求1的通式(I)的化合物及其对映异构体、非对映异构体、盐，其中R1代表C1-C6-烷基；R2代表以下基团：R3代表氢原子、氟原子或氯原子、C1-C3-烷基或氟-C1-C3-烷基；R4代表氢原子或氟原子；R5代表选自以下的基团：氢原子、氰基、-C(O)R9、-C(O)OR9、-C(O)NR10R11、或C1-C3-烷基；R6、R7各自独立地代表选自以下的基团：氢原子、氟原子或氯原子；R8a、R8b各自独立地代表选自以下的基团：氢原子、氟原子、氯原子、溴原子、氰基、甲基、甲氧基、卤代甲基、氟甲氧基；R9代表选自以下的基团：C1-C3-烷基、卤代-C1-C3-烷基，所述基团任选地被一个或两个取代基取代，所述取代基相同或不同地选自卤素、C1-C3-烷基；R10、R11各自独立地代表选自以下的基团：氢、C1-C3-烷基。4.权利要求1的通式(I)的化合物或其对映异构体、非对映异构体、盐，其中R1代表C1-C6-烷基；R2代表以下基团：R3代表氢原子、氟原子或氯原子或甲基、乙基或三氟甲基；R4代表氢原子或氟原子；R5代表选自以下的基团：氢原子、氰基、-C(O)R9、-C(O)OR9、-C(O)NR10R11；R6、R7各自独立地代表选自以下的基团：氢原子、氟原子或氯原子；R9代表C1-C3-烷基、或三氟甲基；R10、R11各自独立地代表选自以下的基团：氢、C1-C2-烷基。5.权利要求1的通式(I)的化合物及其对映异构体、非对映异构体、盐，其中R1代表C1-C3-烷基；R2代表以下基团：R3代表氢原子或氟原子或甲基、乙基或三氟甲基；R4代表氢原子；R5代表选自以下的基团：氢原子、氰基、-C(O)R9、-C(O)OR9、-C(O)NR10R11；R6代表选自以下的基团：氢原子、氟原子或氯原子；R7代表氢原子；R9代表甲基、乙基或三氟甲基；R10代表C1-C3-烷基；R11代表氢原子。6.权利要求1至5中任一项的通式(I)的化合物及其对映异构体、非对映异构体、盐，其中R2代表以下基团：7.权利要求1至6中任一项的通式(I)的化合物及其对映异构体、非对映异构体、盐，其中R5代表选自以下的基团：氢原子、氰基、-C(O)R9、-C(O)OR9、-C(O)NR10R11；以及R9代表甲基、乙基或三氟甲基。8.权利要求1至7中任一项的通式(I)的化合物及其对映异构体、非对映异构体、盐，其中R3代表氢原子或氟原子或甲基、乙基或三氟甲基。9.权利要求1的通式(I)的化合物及其对映异构体、非对映异构体、盐，其中R1代表甲基；R2代表以下基团：R3代表氢原子或氟原子或甲基、乙基或三氟甲基；R4代表氢原子；R5代表选自以下的基团：氢原子、氰基、-C(O)R9、-C(O)OR9、-C(O)NR10R11；R9代表甲基、乙基或三氟甲基；R10代表C1-C3-烷基；R11代表氢原子。10.权利要求1的化合物及其对映异构体、非对映异构体、盐，其为·(外消旋)-5-氟-4-(4-氟-1-苯并呋喃-7-基)-N-{6-氟-4-[(S-甲...

【专利技术属性】
技术研发人员：D·科泽蒙德，U·吕金，A·肖尔茨，G·西迈斯特，P·利瑙，
申请(专利权)人：拜耳医药股份有限公司，
类型：发明
国别省市：德国;DE