一种化合物的制备方法及其纯化以用作活性药物成分技术

本发明专利技术涉及一种制备式(I)的(4S)

【技术实现步骤摘要】
一种化合物的制备方法及其纯化以用作活性药物成分
[0001]本申请是题为“一种化合物的制备方法及其纯化以用作活性药物成分”的第201580053456.7号专利技术专利申请的分案申请。原申请对应国际申请PCT/EP2015/067340，申请日为2015年7月29日，优先权日为2014年8月1日。


[0002]本专利技术涉及一种制备式(I)的(4S)
‑4‑
(4
‑
氰基
‑2‑
甲氧基苯基)
‑5‑
乙氧基
‑
2,8
‑
二甲基
‑
1,4
‑
二氢
‑
1,6
‑
萘啶
‑3‑
甲酰胺的新颖的、改进的方法，
[0003][0004]以及式(I)的(4S)
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(4
‑
氰基
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甲氧基苯基)
‑5‑
乙氧基
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2,8
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二甲基
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1,4
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二氢
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1,6
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萘啶
‑3‑
甲酰胺的晶体多晶型物I的制备和用途。

技术介绍

[0005]式(I)的化合物作为盐皮质激素受体的非类固醇拮抗剂，并可用作预防和/或治疗心血管病症和肾脏病症如心力衰竭和糖尿病性肾病的药剂。
[0006]式(I)的化合物及其制备方法记载于WO 2008/104306和ChemMedChem 2012，7，1385中，其中这两篇出版物都公开了合成研究的详细讨论。其中记载的合成方法的缺点在于这一事实：该合成方法不适于进一步的大规模工艺，因为许多步骤使用高度过量的试剂在非常高的稀释度下进行，从而得到相对低的总产率。此外，许多中间体的色谱纯化过程是必须的，其在技术上通常非常繁琐并需要消耗大量溶剂，这是昂贵的，因此应尽可能避免。由于安全和工艺技术困难，一些阶段难以实现。
[0007]因此，需要一种工业上可行的合成方法，其以高的总产率、低的生产成本和高纯度的可再现方式提供式(I)的化合物，并满足所有的监管要求，以便提供活性成分的临床试验以及用于以后的监管申报。
[0008]根据本专利技术，已发现满足上述要求的非常有效的合成方法。
[0009]在出版物ChemMedChem 2012，7，1385——其公开了式(I)的化合物的研究规模的合成——中，式(I)的化合物由香草醛开始以10个阶段制备，总收率为理论值的3.76％。式(I)的化合物通过将色谱级分蒸发而作为无定形固体获得；迄今为止尚未记载用于最后阶
段的多晶型调节的确定的结晶方法。
[0010]以下方案1示出制备式(I)的化合物的已知方法。
[0011][0012][0013]方案1：式(I)的化合物的研究规模的合成
[0014]使用三次色谱纯化以及一个用于分离式(XIII)外消旋物的对映异构体的手性色谱阶段。一些阶段在非常高的稀释度下且使用很大量的试剂来进行。
[0015]例如，特别是在该合成中具有核心作用的腈
‑
醛中间体(VI)的制备顺序就原子经济性而言是不可接受的。
[0016]此外，该方法不能转移至工业规模中，因为首先使用了非常昂贵的试剂如三氟甲磺酸酐[(III)＝>(IV)]和过量的丙烯酸叔丁酯。在放大Heck反应(IV)＝>(V)时，槽中会形成类似于塑料形式的残余物，其源自过量使用的丙烯酸叔丁酯的聚合。由于其存在着可能引起搅拌器断裂以及会导致搅拌器装置中的残余物太硬而不能除去的危险，因此在工业方法中这是不可接受的。
[0017]也应避免随后用高碘酸钠和高毒性的四氧化锇来使双键断裂，因为在所述的实验条件下，会发生反应延迟，并导致剧烈放热，从而引起失控反应。

技术实现思路

[0018]方案2示出本专利技术的新方法，其以9个阶段得到式(I)的化合物，总收率为理论值的27.7％，，不需要对中间体进行色谱纯化。
[0019][0020][0021]方案2：本专利技术的制备式(I)的化合物的方法
[0022]不分离甲酯(XV)和醛(XVI)而是在溶液中直接进一步反应，这使得仅7个阶段需要分离。使用制备型手性HPLC方法(例如SMB技术、Varicol)进行对映异构体分离。
[0023]醛(VI)由文献(J.Med.Chem.2007，50，2468
‑
2485)已知，并且在该合成中是重要的中间体。同时，也可以商购所述化合物。
[0024][0025]由4
‑
氰基
‑2‑
甲氧基甲苯(VIa)开始，用NBS制备二溴化物(VIb)，所述二溴化物(VIb)于乙醇中与2.46当量的硝酸银(于水中)反应得到目标醛(VI)。文献中所述的这种合成以及研究规模的合成中所述的方法完全不适用于放大至数吨的规模(multi
‑
tonne scale)，以致于亟需一种新的、更有效的且经济上更可行的合成方法。
[0026]可商购相对大量的卤代苯甲酸(XIV)和(XIVa)。
[0027][0028]已开发了一种非常有效且更廉价的方法，其中不分离中间体(XV)和(XVI)
[0029][0030]而是溶解在溶液中进一步反应。这仅仅是可能的，因为各反应的收率和纯度都非常高(>理论值的95％)。甲醚酯(methyl ether ester)(XV)由文献(Journal of Medicinal Chemistry，1992，第35卷，第734
‑
740页)已知并通过与高挥发性的、对健康有害的且昂贵的碘甲烷反应而制备。
[0031]通过本专利技术的新方法表明可类似地使用非挥发性的、较不昂贵的硫酸二甲酯是可能的。由酸(XIV)开始，在50
‑
100℃的温度下，借助辅助碱，将所述酸于溶剂中与硫酸二甲酯反应，得到甲醚酯(XV)，所述溶剂为例如丙酮、2
‑
丁酮、THF、2
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甲基
‑
THF、DMF、DMA或NMP，所述辅助碱为例如碳酸钾、碳酸钠、碳酸钙、碳酸锂、N
‑
甲基咪唑、三乙胺、吡啶或2,6
‑
二甲基吡啶。此处，本领域技术人员已知的方法是酸的酯化和酚的醚化(Tetrahedron，2013，第69卷，第2807
‑
2815页；Journal of the American Chemical Society，2013，第135卷，第5656
‑
5668页)。已发现特别优选使用硫酸二甲酯和碳酸钾于丙酮中、在回流(56℃)下的反
应。在这种情况下，在4小时内将硫酸二甲酯加入到沸腾的反应混合物中。蒸馏出丙酮并替换为甲苯(再蒸馏)。对于后处理，加入水(分解过量的硫酸本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.制备式(I)的化合物的方法，包括将式(VI)的化合物与式(VII)的化合物反应以得到式(VIIIa+b)化合物将式(VIII a+b)的化合物与式(IX)的化合物反应，以得到式(X)的化合物，在100至120℃下，使式(X)的化合物与2.5
‑
5当量的原乙酸三乙酯于二甲基乙酰胺中在搅拌下反应1.5至3小时，以得到式(XI)的化合物
将式(XI)的化合物THF/水混合物中用氢氧化钠水溶液皂化，以得到式(XII)的化合物在一锅法反应中，将式(XII)的化合物首先与羰基二咪唑和催化量的4
‑
(二甲基氨基)吡啶于THF中反应，在第二步中，与六甲基二硅氮烷一起在回流下加热16至24小时以及在第三步中，在水或含THF的水中水解，以得到以对映异构体混合物存在的式(XIII)的化合物并从该混合物中分离得到式(I)的化合物。2.根据权利要求1的方法，其中式(VI)的化合物
在30℃下溶解于异丙醇、5
‑
10摩尔％哌啶和5
‑
10摩尔％冰醋酸中，并将溶解的式(VI)化合物与式(VII)化合物反应，以得到式(VIIIa+b)化合物3.根据权利要求1或2的方法，其中在30℃下使溶解于3
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7倍的异丙醇、5
‑
10摩尔％哌啶和5
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10摩尔％冰醋酸中的式(VI)的化合物与式(VII)的化合物反应，以得到式(VIIIa+b)化合物。4.根据权利要求1至3中任一项的方法，其中将式(XI)的化合物于9倍的THF/水2:1混合物中用氢氧化钠水溶液皂化，以得到式(XII)的化合物。5.制备以多晶型物I的晶体形式存在的式(I)的化合物的方法，包括根据权利要求1
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4中任一项的方法制备以一种或多种多晶型物或惰性溶剂中的溶剂合物形式存在的式(I)的化合物，且在惰性溶剂中、20℃
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120℃的温度下搅拌式(I)的化合物，并分离以多晶型物I的晶体形式存在的式(I)的化合物，其特征在于，该多晶型物I在通过使用Cu K
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α1辐射源测量的X射线衍射图中在2θ角为8.5、14.1、17.2、19.0、20.5、25.6、26.5处具有峰最大值。6.根据权利要求5的制备以多晶型物I的晶体形式存在的式(I)的化合物的方法，其中所述的惰性溶剂选自甲醇、乙醇、THF、丙腈和其混合物。7.制备药物的方法，包括根据权利要求5或6制备以多...

【专利技术属性】
技术研发人员：J，
申请(专利权)人：拜耳医药股份有限公司，
类型：发明
国别省市：