取代的氨基喹诺酮类作为免疫激活的DGKALPHA抑制剂制造技术

本发明专利技术涵盖通式(I)的氨基喹诺酮化合物，其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、X和n如本文所定义，涉及制备所述化合物的方法、可用于制备所述化合物的中间体化合物、包含所述化合物的药物组合物和组合以及所述化合物用于制备用于治疗和/或预防疾病，特别是二酰基甘油激酶α调节的疾病的药物组合物，作为单独的药剂或与其他活性成分组合的用途。其他活性成分组合的用途。其他活性成分组合的用途。其他活性成分组合的用途。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】取代的氨基喹诺酮类作为免疫激活的DGKALPHA抑制剂
[0001]本专利技术涉及如本文所述和定义的通式(I)的取代的氨基喹诺酮化合物，涉及制备所述化合物的方法、可用于制备所述化合物的中间体化合物、包含所述化合物的药物组合物和组合，以及涉及所述化合物作为单独的药剂或与其他活性成分组合用于制备用来治疗或预防疾病的药物组合物的用途，所述疾病特别是二酰基甘油激酶α(DGKα，DGKα)调节的疾病。
[0002]通式(I)的化合物抑制DGKα并增强T细胞介导的免疫应答。这是一种新的策略，利用患者自身的免疫系统来克服许多肿瘤性疾病(癌症)所利用的免疫逃避策略，由此增强抗肿瘤免疫。此外，所述化合物特别用于治疗疾病例如病毒感染或伴随免疫应答失调的病症或与DGKα信号传导异常相关的其他疾病。
[0003]本专利技术还分别涉及通式(I)的化合物在制备用于增强T细胞介导的免疫应答的药物组合物中的用途。
[0004]本专利技术还分别涉及通式(I)的化合物在制备用于治疗癌症的药物组合物中的用途。
[0005]本专利技术还分别涉及通式(I)的化合物在制备用于治疗或预防纤维化疾病、病毒感染、心脏病和淋巴增殖性疾病的药物组合物中的用途。

技术介绍

[0006]二酰基甘油激酶(DGKs)代表催化膜脂sn
‑
1,2二酰基甘油(DAG)磷酸化形成磷脂酸(PA)的酶家族(Chmann和Lass,Cell Mol Life Sci.2015；72:3931)。在T细胞中，在激活磷脂酶C的γ1异构体(PLCγ1)以及将磷脂酰肌醇4,5
‑
二磷酸(PIP2)裂解成DAG和另外的第二信使肌醇1,4,5
‑
三磷酸(IP3)之后，在T细胞受体(TCR)的下游形成DAG(Krishna和Zhong,Front.Immunol 2013,4,178)。但是，IP3在促进钙从内质网释放是重要的，DAG与在TCR信号转导中重要的其他蛋白质如蛋白激酶Cθ(Quann等人,Nat Immunol 2011(7),647)和Ras活化蛋白RasGRP1(Krishna和Zhong,Front.Immunol 2013,4:178)相互作用。尽管已知在T细胞内存在DGK的三种异构体【DGKα(DGKα)、DGKδ(DGKδ)和DGKζ(DGKζ)】，但只有两种(DGKα和DGKζ)被认为在促进TCR下游的DAG代谢中起重要作用(Joshi和Koretzky,Int.J.Mol.Sci.2013,14,6649)。
[0007]如通过下游分子(例如细胞外信号相关激酶1/2(ERK1/2)的长时间磷酸化所评估的，通过种系缺失或使用化学抑制剂靶向T细胞中DGK的活性导致T细胞下游信号传导增强且持续(Zhong等人,Nat Immunol2003,4,882；Olenchock等人,Nat Immunol 2006,7,1174；Riese等人,J.Biol.Chem 2011,286,5254)。此外，DGKα的过表达诱导了类似于无反应状态(anergy
‑
like state)的功能活性降低状态(Zha等人,Nat Immunol2006,7,1166)。相比之下，T细胞中DGKα的缺失会增加效应细胞因子如IL2和IFNγ的产生，并增强增殖(Zhong等人,Nat Immunol 2003,4,882Olenchock等人,Nat Immunol 2006,7,1174)。
[0008]这些发现表明DGKα可能充当增强T细胞抗肿瘤活性的有效靶标。最近在肾细胞癌(RCC)患者的人肿瘤浸润CD8+T细胞(CD8
‑
TIL
S
)中研究了DGKα在抗肿瘤反应中的作用
(Prinz等人,J.Immunol 2012,188,5990)。来自RCC的CD8
‑
TIL
S
在裂解性颗粒胞吐作用及其杀死靶细胞的能力方面有缺陷。虽然近端信号传导事件应答TCR接合是完整的，但是当与非肿瘤浸润CD8+T细胞相比时，CD8
‑
TIL
S
表现出ERK磷酸化降低。用DGKα活性抑制剂处理CD8
‑
TILs挽救了靶细胞的杀伤能力，提高了ERK磷酸化的基础水平，并提高了PMA/离子霉素刺激的ERK磷酸化。
[0009]此外，Arranz
‑
Nicolas等人表明，DGK抑制剂不仅促进Ras/ERK信号传导，而且还促进AP
‑
1(激活蛋白
‑
1)转录，促进DGKα膜定位，减少了共刺激的需求，并且在DGKζ沉默/缺失之后以增强的活化共同协作。与药理学抑制触发的增强活化相反，DGKα沉默/基因缺失导致Lck(淋巴细胞特异性蛋白酪氨酸激酶)活化受损和有限的共刺激反应(Arranz
‑
Nicolas等人,Canc Immun,Immunother 2018,67(6),965)。
[0010]此外，来自DGKα
‑
/
‑
和DGKζ
‑
/
‑
小鼠的抗原特异性CD8
+
T细胞在(淋巴细胞性脉络丛脑膜炎病毒)感染后显示增强的扩增和增加的细胞因子产生(Shin等人,J.Immunol,2012)。
[0011]另外，缺乏DGKα的CAR(嵌合抗原受体)
‑
T细胞的过继转移证明，与野生型CAR T细胞相比，T细胞在鼠间皮瘤(Riese等人,Cancer Res2013,73(12),3566)和胶质母细胞瘤异种移植小鼠模型(Jung等人,Cancer Res.2018,78(16),4692)治疗中表现出增强的功效。
[0012]除T细胞调节外，DGKα还在癌症中起作用，介导了癌细胞进展的许多方面，包括存活(Bacchiocchi等人,Blood,2005,106(6),2175，Yanagisawa等人,Biochim Biophys Acta 2007,1771,462)、癌细胞的迁移和侵入(Baldanzi等人,Oncogene 2008,27,942，Filigheddu等人,Anticancer Res 2007,27,1489，Rainero等人,J Cell Biol 2012,196(2):27)。特别地，人们已经报道了DGKα在肝细胞癌(Takeishi等人,J Hepatol2012,57,77)和黑素瘤细胞(Yanagisawa等人,Biochim Biophys Acta 2007,1771,462)中过表达，而其他报道表明DGK
‑
siRNA16显著抑制结肠癌细胞系和乳腺癌细胞系的生长，并且DGKα/非典型PKC/b1整联蛋白信号通路对于乳腺癌细胞的基质侵入是至关重要的(Rainero等人,PLoS One2014,9(6):e97144)。此外，在淋巴结转移中的表达也高于在乳腺原发肿瘤中的表达(H本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.通式(I)的化合物，或立体异构体、互变异构体、N
‑
氧化物、水合物、溶剂化物或其盐，或它们的混合物，其中：n表示选自1、2和3的整数，X表示选自
‑
O
‑
、
‑
S
‑
、
‑
S(＝O)
‑
、
‑
S(＝O)2‑
、*
‑
(C(R
16
)(R
17
))
o
‑
#、*
‑
O
‑
C(R
16
)2‑
(C(R
16
)(R
17
))
p
‑
#、*
‑
(C(R
16
)(R
17
))
p
‑
C(R
16
)2‑
O
‑
#、的基团，其中*表示与R2的连接点，#表示与吡咯烷
‑
、哌啶
‑
和氮杂环庚烷基团的连接点，R1表示选自氰基、
‑
C(＝O)NH2、
‑
C(＝O)N(H)CH3、
‑
C(＝O)N(H)C2H5、
‑
C(＝O)N(CH3)2和
‑
C(＝O)OR
15
的基团，R2表示选自苯基、萘基和5
‑
至10
‑
元杂芳基的基团，其中5
‑
至10
‑
元杂芳基通过所述5
‑
至10
‑
元杂芳基的碳原子连接到分子的其余部分，并且其中苯基、萘基和5
‑
至10
‑
元杂芳基任选地被取代一次、二次、三次或四次，每个取代基独立地选自卤素原子或选自C1‑
C6‑
烷基、C3‑
C6‑
环烷基、C1‑
C6‑
羟烷基、C1‑
C6‑
卤代烷基、(C1‑
C2烷氧基)
‑
(C1‑
C6‑
烷基)
‑
、C1‑
C6‑
烷氧基、(C1‑
C2烷氧基)
‑
(C1‑
C6‑
烷氧基)
‑
、C1‑
C6‑
卤代烷氧基、C3‑
C6‑
环烷氧基、苯氧基、
‑
SR
14
、
‑
S(＝O)R
14
、
‑
S(＝O)2R
14
、
‑
P(＝O)(R
14
)2、硝基、氰基、羟基、
‑
N(R9)(R
10
)、
‑
C(＝O)N(R9)(R
10
)、
‑
C(＝O)R
11
、
‑
C(＝O)2R
15
、
‑
N(R
12
)C(＝O)R
13
、
‑
N(R
12
)S(＝O)2R
14
、
‑
N＝S(＝NH)(R
14
)2、
‑
N＝S(＝O)(R
14
)2、
‑
S(＝O)(＝NR
14
)R
13
、4
‑
至7
‑
元杂环烷基、5
‑
至7
‑
元杂环烯基、(4
‑
至7
‑
元杂环烷基)氧基、苯基和5
‑
或6
‑
元杂芳基，或当苯基的两个取代基连接到相邻的环原子时，所述苯基的两个取代基任选地以一起形成以下基团的方式互相连接：
‑
(CH2)3‑
、
‑
(CH2)4‑
、
‑
O
‑
(CH2)2‑
、
‑
(CH2)2‑
O
‑
、
‑
CH2‑
O
‑
CH2‑
、
‑
O
‑
(CH2)3‑
、
‑
(CH2)3‑
O
‑
、
‑
CH2‑
O
‑
(CH2)2‑
、
‑
(CH2)2‑
O
‑
CH2‑
、
‑
O
‑
CH2‑
O
‑
和
‑
O
‑
(CH2)2‑
O
‑
，其中所述4
‑
至7
‑
元杂环烷基和5
‑
至7
‑
元杂环烯基通过所述4
‑
至7
‑
元杂环烷基和5
‑
至7
‑
元杂环烯基的碳原子连接到分子的其余部分，并且其中所述4
‑
至7
‑
元杂环烷基、5
‑
至7
‑
元杂环烯基和(4
‑
至7
‑
元杂环烷基)氧基任选地被取代一次、两次或三次，每个取代基独立地选自卤素原子或选自C1‑
C2‑
烷基、C1‑
C2‑
卤代烷基、氰基、羟基、C1‑
C2‑
烷氧基、C3‑
C4‑
环烷基、
‑
N(R9)(R
10
)和氧代基，
并且其中所述C1‑
C6‑
烷基和C1‑
C6‑
烷氧基任选地被选自C3‑
C4环烷基、苯基和4
‑
至7
‑
元杂环烷基的基团取代，其中所述4
‑
至7
‑
元杂环烷基通过所述4
‑
至7
‑
元杂环烷基的碳原子连接到分子的其余部分，并且其中所述4
‑
至7
‑
元杂环烷基任选地被取代一次、两次或三次，每个取代基独立地选自卤素原子或选自C1‑
C2‑
烷基、C1‑
C2‑
卤代烷基、氰基、羟基、C1‑
C2‑
烷氧基、C3‑
C4‑
环烷基、
‑
N(R9)(R
10
)和氧代基，并且其中苯基任选地被取代一次或两次，每个取代基独立地选自卤素原子或选自C1‑
C2‑
烷基、C1‑
C2‑
卤代烷基、氰基、羟基、C1‑
C2‑
烷氧基、C3‑
C4环烷基和
‑
N(R9)(R
10
)，并且其中C3‑
C4‑
环烷基任选地被取代一次或两次，每个取代基独立地选自卤素原子或选自氰基和羟基，并且其中所述C3‑
C6‑
环烷基任选地被取代一次或两次，每个取代基独立地选自卤素原子或C1‑
C4烷基，并且其中所述苯基、苯氧基和5
‑
或6
‑
元杂芳基任选地被取代一次或两次，每个取代基独立地选自卤素原子或选自C1‑
C2‑
烷基、C1‑
C2‑
卤代烷基、氰基、羟基、C1‑
C2‑
烷氧基、C3‑
C4环烷基和
‑
N(R9)(R
10
)，R3表示氢原子或卤素原子或选自C1‑
C6‑
烷基、C2‑
C6‑
烯基、C2‑
C6‑
炔基、C3‑
C6‑
环烷基、C4‑
C6‑
环烯基、C1‑
C6‑
羟烷基、C1‑
C6‑
卤代烷基、(C1‑
C2烷氧基)
‑
(C1‑
C6‑
烷基)
‑
、C1‑
C6‑
烷氧基、(C1‑
C2烷氧基)
‑
(C1‑
C6‑
烷氧基)
‑
、C1‑
C4‑
卤代烷氧基、C3‑
C6‑
环烷氧基、苯氧基、
‑
SR
14
、
‑
S(＝O)R
14
、
‑
S(＝O)2R
14
、氰基、羟基、
‑
N(R9)(R
10
)、
‑
C(＝O)N(R9)(R
10
)、
‑
C(＝O)R
11
、
‑
N(R
12
)C(＝O)R
13
、
‑
N(R
12
)S(＝O)2R
14
、
‑
N＝S(＝NH)(R
14
)2、
‑
N＝S(＝O)(R
14
)2、
‑
P(＝O)(R
14
)2、4
‑
至7
‑
元杂环烷基、5
‑
至7
‑
元杂环烯基、(4
‑
至7
‑
元杂环烷基)氧基、苯基和5
‑
或6
‑
元杂芳基，其中所述4
‑
至7
‑
元杂环烷基和5
‑
至7
‑
元杂环烯基通过所述4
‑
至7
‑
元杂环烷基和5
‑
至7
‑
元杂环烯基的碳原子连接到分子的其余部分，并且其中所述4
‑
至7
‑
元杂环烷基、5
‑
至7
‑
元杂环烯基和(4
‑
至7
‑
元杂环烷基)氧基任选地被取代一次、两次或三次，每个取代基独立地选自卤素原子或选自C1‑
C2‑
烷基、C1‑
C2‑
卤代烷基、氰基、羟基、C1‑
C2‑
烷氧基、C3‑
C4‑
环烷基、
‑
N(R9)(R
10
)和氧代基，并且其中所述C1‑
C6‑
烷基、C2‑
C6‑
烯基、C2‑
C6‑
炔基和C1‑
C6‑
烷氧基任选地被选自C3‑
C4环烷基、苯基和4
‑
至7
‑
元杂环烷基的基团取代，其中所述4
‑
至7
‑
元杂环烷基通过所述4
‑
至7
‑
元杂环烷基的碳原子连接到分子的其余部分，并且
其中所述4
‑
至7
‑
元杂环烷基任选地被取代一次、两次或三次，每个取代基独立地选自卤素原子或选自C1‑
C2‑
烷基、C1‑
C2‑
卤代烷基、氰基、羟基、C1‑
C2‑
烷氧基、C3‑
C4‑
环烷基、
‑
N(R9)(R
10
)和氧代基，并且其中苯基任选地被取代一次或两次，每个取代基独立地选自卤素原子或选自C1‑
C2‑
烷基、C1‑
C2‑
卤代烷基、氰基、羟基、C1‑
C2‑
烷氧基、C3‑
C4环烷基和
‑
N(R9)(R
10
)，并且其中C3‑
C4‑
环烷基任选地被取代一次或两次，每个取代基独立地选自卤素原子或选自氰基和羟基，并且其中所述C3‑
C6‑
环烷基和C4‑
C6‑
环烯基任选地被取代一次或两次，每个取代基独立地选自卤素原子或C1‑
C4烷基，并且其中所述苯基、苯氧基和5
‑
或6
‑
元杂芳基任选地被取代一次或两次，每个取代基独立地选自卤素原子或选自C1‑
C2‑
烷基、C1‑
C2‑
卤代烷基、氰基、羟基、C1‑
C2‑
烷氧基、C3‑
C4‑
环烷基和
‑
N(R9)(R
10
)，R4表示氢原子或卤素原子或选自C1‑
C6‑
烷基、C2‑
C6‑
烯基、C2‑
C6‑
炔基、C3‑
C6‑
环烷基、C4‑
C6‑
环烯基、C1‑
C6‑
羟烷基、C1‑
C6‑
卤代烷基、(C1‑
C2烷氧基)
‑
(C1‑
C6‑
烷基)
‑
、C1‑
C6‑
烷氧基、(C1‑
C2烷氧基)
‑
(C1‑
C6‑
烷氧基)
‑
、C1‑
C4‑
卤代烷氧基、C3‑
C6‑
环烷氧基、
‑
S(＝O)R
14
、
‑
S(＝O)2R
14
、氰基、羟基、
‑
N(R9)(R
10
)、
‑
N(R
18
)(R
19
)、
‑
C(＝O)N(R9)(R
10
)、
‑
C(＝O)R
11
、
‑
N(R
12
)C(＝O)R
13
、
‑
N(R
12
)S(＝O)2R
14
、
‑
N＝S(＝NH)(R
14
)2、
‑
N＝S(＝O)(R
14
)2、
‑
P(＝O)(R
14
)2、4
‑
至7
‑
元杂环烷基、5
‑
至7
‑
元杂环烯基、(4
‑
至7
‑
元杂环烷基)氧基、苯基和5
‑
或6
‑
元杂芳基，其中所述4
‑
至7
‑
元杂环烷基和5
‑
至7
‑
元杂环烯基通过所述4
‑
至7
‑
元杂环烷基和5
‑
至7
‑
元杂环烯基的碳原子连接到分子的其余部分，并且其中所述4
‑
至7
‑
元杂环烷基、5
‑
至7
‑
元杂环烯基和(4
‑
至7
‑
元杂环烷基)氧基任选地被取代一次、两次或三次，每个取代基独立地选自卤素原子或选自C1‑
C2‑
烷基、C1‑
C2‑
卤代烷基、氰基、羟基、C1‑
C2‑
烷氧基、C3‑
C4‑
环烷基、
‑
N(R9)(R
10
)和氧代基，并且其中所述C1‑
C6‑
烷基、C2‑
C6‑
烯基、C2‑
C6‑
炔基和C1‑
C6‑
烷氧基任选地被选自C3‑
C4环烷基、苯基和4
‑
至7
‑
元杂环烷基的基团取代，其中所述4
‑
至7
‑
元杂环烷基通过所述4
‑
至7
‑
元杂环烷基的碳原子连接到分子的其余部分，并且其中所述4
‑
至7
‑
元杂环烷基任选地被取代一次、两次或三次，每个取代基独立地选自卤素原子或选自C1‑
C2‑
烷基、C1‑
C2‑
卤代烷基、氰基、羟基、C1‑
C2‑
烷氧基、C3‑
C4‑
环烷基、
‑
N(R9)(R
10
)和氧代基，并且其中苯基任选地被取代一次或两次，每个取代基独立地选自卤素原子或选自C1‑
C2‑
烷基、C1‑
C2‑
卤代烷基、氰基、羟基、C1‑
C2‑
烷氧基、C3‑
C4环烷基和
‑
N(R9)(R
10
)，
并且其中C3‑
C4‑
环烷基任选地被取代一次或两次，每个取代基独立地选自卤素原子或选自氰基和羟基，并且其中所述C3‑
C6‑
环烷基和C4‑
C6‑
环烯基任选地被取代一次或两次，每个取代基独立地选自卤素原子或C1‑
C4烷基，并且其中所述苯基和5
‑
或6
‑
元杂芳基任选地被取代一次或两次，每个取代基独立地选自卤素原子或选自C1‑
C2‑
烷基、C1‑
C2‑
卤代烷基、氰基、羟基、C1‑
C2‑
烷氧基、C3‑
C4‑
环烷基和
‑
N(R9)(R
10
)，R5表示氢原子或卤素原子或选自C1‑
C6‑
烷基、C2‑
C6‑
烯基、C2‑
C6‑
炔基、C3‑
C6‑
环烷基、C4‑
C6‑
环烯基、C1‑
C6‑
羟烷基、C1‑
C6‑
卤代烷基、(C1‑
C2烷氧基)
‑
(C1‑
C6‑
烷基)
‑
、C1‑
C6‑
烷氧基、(C1‑
C2烷氧基)
‑
(C1‑
C6‑
烷氧基)、
‑
C1‑
C4‑
卤代烷氧基、C3‑
C6‑
环烷氧基、苯氧基、
‑
SR
14
、
‑
S(＝O)R
14
、S(＝O)2R
14
、氰基、羟基、
‑
N(R9)(R
10
)、
‑
C(＝O)N(R9)(R
10
)、
‑
C(＝O)R
11
、
‑
N(R
12
)C(＝O)R
13
、
‑
N(R
12
)S(＝O)2R
14
、
‑
N＝S(＝NH)(R
14
)2、
‑
N＝S(＝O)(R
14
)2、
‑
P(＝O)(R
14
)2、4
‑
至7
‑
元杂环烷基、5
‑
至7
‑
元杂环烯基、(4
‑
至7
‑
元杂环烷基)氧基、苯基和5
‑
或6
‑
元杂芳基，其中所述4
‑
至7
‑
元杂环烷基和5
‑
至7
‑
元杂环烯基通过所述4
‑
至7
‑
元杂环烷基和5
‑
至7
‑
元杂环烯基的碳原子连接到分子的其余部分，并且其中所述4
‑
至7
‑
元杂环烷基、5
‑
至7
‑
元杂环烯基和(4
‑
至7
‑
元杂环烷基)氧基任选地被取代一次、两次或三次，每个取代基独立地选自卤素原子或选自C1‑
C2‑
烷基、C1‑
C2‑
卤代烷基、氰基、羟基、C1‑
C2‑
烷氧基、C3‑
C4‑
环烷基、
‑
N(R9)(R
10
)和氧代基，并且其中所述C1‑
C6‑
烷基、C2‑
C6‑
烯基、C2‑
C6‑
炔基和C1‑
C6‑
烷氧基任选地被选自C3‑
C4环烷基、苯基和4
‑
至7
‑
元杂环烷基的基团取代，其中所述4
‑
至7
‑
元杂环烷基通过所述4
‑
至7
‑
元杂环烷基的碳原子连接到分子的其余部分，并且其中所述4
‑
至7
‑
元杂环烷基任选地被取代一次、两次或三次，每个取代基独立地选自卤素原子或选自C1‑
C2‑
烷基、C1‑
C2‑
卤代烷基、氰基、羟基、C1‑
C2‑
烷氧基、C3‑
C4‑
环烷基、
‑
N(R9)(R
10
)和氧代基，并且其中苯基任选地被取代一次或两次，每个取代基独立地选自卤素原子或选自C1‑
C2‑
烷基、C1‑
C2‑
卤代烷基、氰基、羟基、C1‑
C2‑
烷氧基、C3‑
C4环烷基和
‑
N(R9)(R
10
)，并且其中C3‑
C4‑
环烷基任选地被取代一次或两次，每个取代基独立地选自卤素原子或选自氰基和羟基，并且其中所述C3‑
C6‑
环烷基和C4‑
C6‑
环烯基任选地被取代一次或两次，每个取代基独立地选
自卤素原子或C1‑
C4烷基，并且其中所述苯基、苯氧基和5
‑
或6
‑
元杂芳基任选地被取代一次或两次，每个取代基独立地选自卤素原子或选自C1‑
C2‑
烷基、C1‑
C2‑
卤代烷基、氰基、羟基、C1‑
C2‑
烷氧基、C3‑
C4‑
环烷基和
‑
N(R9)(R
10
)，R6表示氢原子或氟原子或选自C1‑
C4‑
烷基、C1‑
C4‑
羟烷基、C1‑
C4‑
烷氧基、羟基和氧代基的基团，R7表示氢原子或卤素原子或选自C1‑
C4‑
烷基、C1‑
C4‑
烷氧基、羟基和氰基的基团，R8表示选自甲基和乙基的基团，R9和R
10
各自独立表示氢原子或选自C1‑
C4‑
烷基、(C1‑
C4‑
烷氧基)
‑
(C2‑
C4‑
烷基)
‑
、C3‑
C4‑
环烷基和C2‑
C4‑
卤代烷基的基团，或者R9和R
10
与它们所连接的氮一起表示含氮的4
‑
至7
‑
元杂环烷基或5
‑
至7
‑
元杂环烯基，其中所述含氮的4
‑
至7
‑
元杂环烷基和5
‑
至7
‑
元杂环烯基任选地被取代一次、两次、三次，每个取代基独立地选自卤素原子或选自C1‑
C4‑
烷基、C3‑
C4‑
环烷基、羟基和氧代基，或者连接到所述含氮的4
‑
至7
‑
元杂环烷基相同碳原子的两个取代基连同它们所连接的碳原子表示4
‑
至7
‑
元杂环烷基，其中所述4
‑
至7
‑
元杂环烷基任选地被取代一次或两次，每个取代基独立地选自卤素原子或选自C1‑
C4‑
烷基、C3‑
C4‑
环烷基、C1‑
C4‑
卤代烷基、羟基和氧代基，R
11
表示氢原子或选自C1‑
C4‑
烷基、C1‑
C4‑
羟烷基、C1‑
C4‑
卤代烷基、苯基和5
‑
或6
‑
元杂芳基，其中所述苯基和5
‑
或6
‑
元杂芳基任选地被取代一次或两次，每个取代基独立地选自卤素原子或选自C1‑
C2‑
烷基、C1‑
C2‑
卤代烷基、氰基、羟基、C1‑
C2‑
烷氧基、C3‑
C4‑
环烷基和
‑
N(R9)(R
10
)，R
12
表示氢原子或C1‑
C4烷基，R
13
表示氢原子或选自C1‑
C6‑
烷基、苯基和5
‑
或6
‑
元杂芳基，其中所述苯基和5
‑
或6
‑
元杂芳基任选地被取代一次或两次，每个取代基独立地选自卤素原子或选自C1‑
C2‑
烷基、C1‑
C2‑
卤代烷基、氰基、羟基、C1‑
C2‑
烷氧基、C3‑
C4‑
环烷基和
‑
N(R9)(R
10
)，R
14
表示选自C1‑
C6‑
烷基、C1‑
C6‑
卤代烷基、C3‑
C6‑
环烷基、苯基和5
‑
或6
‑
元杂芳基的基团，其中所述苯基和5
‑
或6
‑
元杂芳基任选地被取代一次或两次，每个取代基独立地选自卤素原子或选自C1‑
C2‑
烷基、C1‑
C2‑
卤代烷基、氰基、羟基、C1‑
C2‑
烷氧基、C3‑
C4‑
环烷基和
‑
N(R9)(R
10
)，R
15
表示氢原子或C1‑
C4烷基，R
16
彼此独立地表示氢原子或卤素原子或选自C1‑
C2‑
烷基和C1‑
C2‑
卤代烷基，R
17
彼此独立地表示氢原子或卤素原子或选自C1‑
C2‑
烷基、C1‑
C2‑ꢀ
卤代烷基、C1‑
C2‑
烷氧基、C1‑
C2‑
卤代烷氧基和羟基，R
18
表示氢原子或选自C1‑
C4‑
烷基、C3‑
C4‑
环烷基和C2‑
C4‑
卤代烷基，R
19
表示4
‑
至7
‑
元杂环烷基，
其中所述4
‑
至7
‑
元杂环烷基任选地被取代一次、两次或三次，每个取代基独立地选自卤素原子或选自C1‑
C4‑
烷基、C3‑
C4‑
环烷基、C1‑
C4‑
烷氧基、羟基和氧代基，并且其中所述4
‑
至7
‑
元杂环烷基通过所述4
‑
至7
‑
元杂环烷基的碳原子连接到分子的其余部分，o表示选自1或2的整数，并且p表示选自0和1的整数。2.根据权利要求1的化合物，或立体异构体、互变异构体、N
‑
氧化物、水合物、溶剂化物或其盐，或它们的混合物，其中：n表示选自1、2和3的整数，X表示选自
‑
O
‑
、
‑
S
‑
、
‑
S(＝O)
‑
、
‑
S(＝O)2‑
、*
‑
(C(R
16
)(R
17
))
o
‑
#、*
‑
O
‑
C(R
16
)2‑
(C(R
16
)(R
17
))
p
‑
#、*
‑
(C(R
16
)(R
17
))
p
‑
C(R
16
)2‑
O
‑
#、的基团，其中*表示与R2的连接点，#表示与吡咯烷
‑
、哌啶
‑
和氮杂环庚烷基团的连接点，R1表示选自氰基、
‑
C(＝O)NH2、
‑
C(＝O)N(H)CH3、
‑
C(＝O)N(H)C2H5、
‑
C(＝O)N(CH3)2和
‑
C(＝O)OR
15
的基团，R2表示选自苯基、萘基和5
‑
至10
‑
元杂芳基的基团，其中5
‑
至10
‑
元杂芳基通过所述5
‑
至10
‑
元杂芳基的碳原子连接到分子的其余部分，并且其中苯基、萘基和5
‑
至10
‑
元杂芳基任选地被取代一次、二次、三次或四次，每个取代基独立地选自卤素原子或选自C1‑
C4‑
烷基、C3‑
C5‑
环烷基、C1‑
C4‑
羟烷基、C1‑
C4‑
卤代烷基、(C1‑
C2烷氧基)
‑
(C1‑
C4‑
烷基)
‑
、C1‑
C4‑
烷氧基、(C1‑
C2烷氧基)
‑
(C1‑
C4‑
烷氧基)
‑
、C1‑
C4‑
卤代烷氧基、C3‑
C5‑
环烷氧基、苯氧基、
‑
SR
14
、
‑
S(＝O)R
14
、
‑
S(＝O)2R
14
、
‑
P(＝O)(R
14
)2、硝基、氰基、羟基、
‑
N(R9)(R
10
)、
‑
C(＝O)N(R9)(R
10
)、
‑
C(＝O)R
11
、
‑
C(＝O)2R
15
、
‑
N(R
12
)C(＝O)R
13
、
‑
N(R
12
)S(＝O)2R
14
、
‑
N＝S(＝NH)(R
14
)2、
‑
N＝S(＝O)(R
14
)2、
‑
S(＝O)(＝NR
14
)R
13
、4
‑
至7
‑
元杂环烷基、5
‑
至7
‑
元杂环烯基、(4
‑
至7
‑
元杂环烷基)氧基、苯基和5
‑
或6
‑
元杂芳基，或当苯基的两个取代基连接到相邻的环原子时，所述苯基的两个取代基任选地以一起形成以下基团的方式互相连接：
‑
(CH2)3‑
、
‑
(CH2)4‑
、
‑
O
‑
(CH2)2‑
、
‑
(CH2)2‑
O
‑
、
‑
CH2‑
O
‑
CH2‑
、
‑
O
‑
(CH2)3‑
、
‑
(CH2)3‑
O
‑
、
‑
CH2‑
O
‑
(CH2)2‑
、
‑
(CH2)2‑
O
‑
CH2‑
、
‑
O
‑
CH2‑
O
‑
和
‑
O
‑
(CH2)2‑
O
‑
，其中所述4
‑
至7
‑
元杂环烷基和5
‑
至7
‑
元杂环烯基通过所述4
‑
至7
‑
元杂环烷基和5
‑
至7
‑
元杂环烯基的碳原子连接到分子的其余部分，并且其中所述4
‑
至7
‑
元杂环烷基、5
‑
至7
‑
元杂环烯基和(4
‑
至7
‑
元杂环烷基)氧基任选地被取代一次、两次或三次，每个取代基独立地选自卤素原子或选自C1‑
C2‑
烷基、C1‑
C2‑
卤代烷基、氰基、羟基、C1‑
C2‑
烷氧基、C3‑
C4‑
环烷基、
‑
N(R9)(R
10
)和氧代基，并且其中所述C1‑
C4‑
烷基和C1‑
C4‑
烷氧基任选地被选自C3‑
C4环烷基、苯基和4
‑
至7
‑
元杂环
烷基的基团取代，其中所述4
‑
至7
‑
元杂环烷基通过所述4
‑
至7
‑
元杂环烷基的碳原子连接到分子的其余部分并且其中所述4
‑
至7
‑
元杂环烷基任选地被取代一次、两次或三次，每个取代基独立地选自卤素原子或选自C1‑
C2‑
烷基、C1‑
C2‑
卤代烷基、氰基、羟基、C1‑
C2‑ꢀ
烷氧基、C3‑
C4‑
环烷基、
‑
N(R9)(R
10
)和氧代基，并且其中苯基任选地被取代一次或两次，每个取代基独立地选自卤素原子或选自C1‑
C2‑
烷基、C1‑
C2‑
卤代烷基、氰基、羟基、C1‑
C2‑
烷氧基、C3‑
C4环烷基和
‑
N(R9)(R
10
)，并且其中C3‑
C4‑
环烷基任选地被取代一次或两次，每个取代基独立地选自卤素原子或选自氰基和羟基，并且其中所述C3‑
C5‑
环烷基任选地被取代一次或两次，每个取代基独立地选自卤素原子或C1‑
C4烷基，并且其中所述苯基、苯氧基和5
‑
或6
‑
元杂芳基任选地被取代一次或两次，每个取代基独立地选自卤素原子或选自C1‑
C2‑
烷基、C1‑
C2‑
卤代烷基、氰基、羟基、C1‑
C2‑
烷氧基、C3‑
C4环烷基和
‑
N(R9)(R
10
)，R3表示氢原子或卤素原子或选自C1‑
C4‑
烷基、C2‑
C4‑
烯基、C2‑
C4‑
炔基、C3‑
C5‑
环烷基、C4‑
C5‑
环烯基、C1‑
C4‑
羟烷基、C1‑
C4‑
卤代烷基、(C1‑
C2烷氧基)
‑
(C1‑
C4‑
烷基)
‑
、C1‑
C4‑
烷氧基、(C1‑
C2烷氧基)
‑
(C1‑
C4‑
烷氧基)
‑
、C1‑
C4‑
卤代烷氧基、C3‑
C5‑
环烷氧基、苯氧基、
‑
SR
14
、
‑
S(＝O)R
14
、
‑
S(＝O)2R
14
、氰基、羟基、
‑
N(R9)(R
10
)、
‑
C(＝O)N(R9)(R
10
)、
‑
C(＝O)R
11
、
‑
N(R
12
)C(＝O)R
13
、
‑
N(R
12
)S(＝O)2R
14
、
‑
N＝S(＝NH)(R
14
)2、
‑
N＝S(＝O)(R
14
)2、
‑
P(＝O)(R
14
)2、4
‑
至7
‑
元杂环烷基、5
‑
至7
‑
元杂环烯基、(4
‑
至7
‑
元杂环烷基)氧基、苯基和5
‑
或6
‑
元杂芳基，其中所述4
‑
至7
‑
元杂环烷基和5
‑
至7
‑
元杂环烯基通过所述4
‑
至7
‑
元杂环烷基和5
‑
至7
‑
元杂环烯基的碳原子连接到分子的其余部分，并且其中所述4
‑
至7
‑
元杂环烷基、5
‑
至7
‑
元杂环烯基和(4
‑
至7
‑ꢀ
元杂环烷基)氧基任选地被取代一次、两次或三次，每个取代基独立地选自卤素原子或选自C1‑
C2‑
烷基、C1‑
C2‑
卤代烷基、氰基、羟基、C1‑
C2‑
烷氧基、C3‑
C4‑
环烷基、
‑
N(R9)(R
10
)和氧代基，并且其中所述C1‑
C4‑
烷基、C2‑
C4‑
烯基、C2‑
C4‑
炔基和C1‑
C4‑
烷氧基任选地被选自C3‑
C4环烷基、苯基和4
‑
至7
‑
元杂环烷基的基团取代，其中所述4
‑
至7
‑
元杂环烷基通过所述4
‑
至7
‑
元杂环烷基的碳原子连接到分子的其余部分，并且其中所述4
‑
至7
‑
元杂环烷基任选地被取代一次、两次或三次，每个取代基独立地选自卤素原子或选自C1‑
C2‑
烷基、C1‑
C2‑
卤代烷基、氰基、羟基、C1‑
C2‑
烷氧基、C3‑
C4‑
环烷基、
‑
N
(R9)(R
10
)和氧代基，并且其中苯基任选地被取代一次或两次，每个取代基独立地选自卤素原子或选自C1‑
C2‑
烷基、C1‑
C2‑
卤代烷基、氰基、羟基、C1‑
C2‑
烷氧基、C3‑
C4环烷基和
‑
N(R9)(R
10
)，并且其中C3‑
C4‑
环烷基任选地被取代一次或两次，每个取代基独立地选自卤素原子或选自氰基和羟基，并且其中所述C3‑
C5‑
环烷基和C4‑
C5‑
环烯基任选地被取代一次或两次，每个取代基独立地选自卤素原子或C1‑
C4烷基，并且其中所述苯基、苯氧基和5
‑
或6
‑
元杂芳基任选地被取代一次或两次，每个取代基独立地选自卤素原子或选自C1‑
C2‑
烷基、C1‑
C2‑
卤代烷基、氰基、羟基、C1‑
C2‑
烷氧基、C3‑
C4‑
环烷基和
‑
N(R9)(R
10
)，R4表示氢原子或卤素原子或选自C1‑
C4‑
烷基、C2‑
C4‑
烯基、C2‑
C4‑ꢀ
炔基、C3‑
C5‑
环烷基、C4‑
C5‑
环烯基、C1‑
C4‑
羟烷基、C1‑
C4‑
卤代烷基、(C1‑
C2烷氧基)
‑
(C1‑
C4‑
烷基)
‑
、C1‑
C4‑
烷氧基、(C1‑
C2烷氧基)
‑
(C1‑
C4‑
烷氧基)
‑
、C1‑
C4‑
卤代烷氧基、C3‑
C5‑
环烷氧基、
‑
S(＝O)R
14
、
‑
S(＝O)2R
14
、氰基、羟基、
‑
N(R9)(R
10
)、
‑
N(R
18
)(R
19
)、
‑
C(＝O)N(R9)(R
10
)、
‑
C(＝O)R
11
、
‑
N(R
12
)C(＝O)R
13
、
‑
N(R
12
)S(＝O)2R
14
、
‑
N＝S(＝NH)(R
14
)2、
‑
N＝S(＝O)(R
14
)2、
‑
P(＝O)(R
14
)2、4
‑
至7
‑
元杂环烷基、5
‑
至7
‑
元杂环烯基、(4
‑
至7
‑
元杂环烷基)氧基、苯基和5
‑
或6
‑
元杂芳基，其中所述4
‑
至7
‑
元杂环烷基和5
‑
至7
‑
元杂环烯基通过所述4
‑
至7
‑
元杂环烷基和5
‑
至7
‑
元杂环烯基的碳原子连接到分子的其余部分，并且其中所述4
‑
至7
‑
元杂环烷基、5
‑
至7
‑
元杂环烯基和(4
‑
至7
‑
元杂环烷基)氧基任选地被取代一次、两次或三次，每个取代基独立地选自卤素原子或选自C1‑
C2‑
烷基、C1‑
C2‑
卤代烷基、氰基、羟基、C1‑
C2‑
烷氧基、C3‑
C4‑
环烷基、
‑
N(R9)(R
10
)和氧代基，并且其中所述C1‑
C4‑
烷基、C2‑
C4‑
烯基、C2‑
C4‑
炔基和C1‑
C4‑
烷氧基任选地被选自C3‑
C4环烷基、苯基和4
‑
至7
‑
元杂环烷基的基团取代，其中所述4
‑
至7
‑
元杂环烷基通过所述4
‑
至7
‑
元杂环烷基的碳原子连接到分子的其余部分，并且其中所述4
‑
至7
‑
元杂环烷基任选地被取代一次、两次或三次，每个取代基独立地选自卤素原子或选自C1‑
C2‑
烷基、C1‑
C2‑
卤代烷基、氰基、羟基、C1‑
C2‑
烷氧基、C3‑
C4‑
环烷基、
‑
N(R9)(R
10
)和氧代基，并且其中苯基任选地被取代一次或两次，每个取代基独立地选自卤素原子或选自C1‑
C2‑
烷基、C1‑
C2‑
卤代烷基、氰基、羟基、C1‑
C2‑
烷氧基、C3‑
C4环烷基和
‑
N(R9)(R
10
)，并且
其中C3‑
C4‑
环烷基任选地被取代一次或两次，每个取代基独立地选自卤素原子或选自氰基和羟基，并且其中所述C3‑
C5‑
环烷基和C4‑
C5‑
环烯基任选地被取代一次或两次，每个取代基独立地选自卤素原子或C1‑
C4烷基，并且其中所述苯基和5
‑
或6
‑
元杂芳基任选地被取代一次或两次，每个取代基独立地选自卤素原子或选自C1‑
C2‑
烷基、C1‑
C2‑
卤代烷基、氰基、羟基、C1‑
C2‑
烷氧基、C3‑
C4‑
环烷基和
‑
N(R9)(R
10
)，R5表示氢原子或卤素原子或选自C1‑
C4‑
烷基、C2‑
C4‑
烯基、C2‑
C4‑
炔基、C3‑
C5‑
环烷基、C4‑
C5‑
环烯基、C1‑
C4‑
羟烷基、C1‑
C4‑
卤代烷基、(C1‑
C2烷氧基)
‑
(C1‑
C4‑
烷基)
‑
、C1‑
C4‑
烷氧基、(C1‑
C2烷氧基)
‑
(C1‑
C4‑
烷氧基)、
‑
C1‑
C4‑
卤代烷氧基、C3‑
C5‑
环烷氧基、苯氧基、
‑
SR
14
、
‑
S(＝O)R
14
、S(＝O)2R
14
、氰基、羟基、
‑
N(R9)(R
10
)、
‑
C(＝O)N(R9)(R
10
)、
‑
C(＝O)R
11
、
‑
N(R
12
)C(＝O)R
13
、
‑
N(R
12
)S(＝O)2R
14
、
‑
N＝S(＝NH)(R
14
)2、
‑
N＝S(＝O)(R
14
)2、
‑
P(＝O)(R
14
)2、4
‑
至7
‑
元杂环烷基、5
‑
至7
‑
元杂环烯基、(4
‑
至7
‑
元杂环烷基)氧基、苯基和5
‑
或6
‑
元杂芳基，其中所述4
‑
至7
‑
元杂环烷基和5
‑
至7
‑
元杂环烯基通过所述4
‑
至7
‑
元杂环烷基和5
‑
至7
‑
元杂环烯基的碳原子连接到分子的其余部分，并且其中所述4
‑
至7
‑
元杂环烷基、5
‑
至7
‑
元杂环烯基和(4
‑
至7
‑
元杂环烷基)氧基任选地被取代一次、两次或三次，每个取代基独立地选自卤素原子或选自C1‑
C2‑
烷基、C1‑
C2‑
卤代烷基、氰基、羟基、C1‑
C2‑
烷氧基、C3‑
C4‑
环烷基、
‑
N(R9)(R
10
)和氧代基，并且其中所述C1‑
C4‑
烷基、C2‑
C4‑
烯基、C2‑
C4‑
炔基和C1‑
C4‑
烷氧基任选地被选自C3‑
C4环烷基、苯基和4
‑
至7
‑
元杂环烷基的基团取代，其中所述4
‑
至7
‑
元杂环烷基通过所述4
‑
至7
‑
元杂环烷基的碳原子连接到分子的其余部分，并且其中所述4
‑
至7
‑
元杂环烷基任选地被取代一次、两次或三次，每个取代基独立地选自卤素原子或选自C1‑
C2‑
烷基、C1‑
C2‑
卤代烷基、氰基、羟基、C1‑
C2‑
烷氧基、C3‑
C4‑
环烷基、
‑
N(R9)(R
10
)和氧代基，并且其中苯基任选地被取代一次或两次，每个取代基独立地选自卤素原子或选自C1‑
C2‑
烷基、C1‑
C2‑
卤代烷基、氰基、羟基、C1‑
C2‑
烷氧基、C3‑
C4环烷基和
‑
N(R9)(R
10
)，并且其中C3‑
C4‑
环烷基任选地被取代一次或两次，每个取代基独立地选自卤素原子或选自氰基和羟基，并且其中所述C3‑
C5‑
环烷基和C4‑
C5‑
环烯基任选地被取代一次或两次，每个取代基独立地选自卤素原子或C1‑
C4烷基，
并且其中所述苯基、苯氧基和5
‑
或6
‑
元杂芳基任选地被取代一次或两次，每个取代基独立地选自卤素原子或选自C1‑
C2‑
烷基、C1‑
C2‑
卤代烷基、氰基、羟基、C1‑
C2‑
烷氧基、C3‑
C4‑
环烷基和
‑
N(R9)(R
10
)，R6表示氢原子或氟原子或选自C1‑
C4‑
烷基、C1‑
C4‑
羟烷基、C1‑
C4‑
烷氧基、羟基和氧代基，R7表示氢原子或卤素原子或选自C1‑
C4‑
烷基、C1‑
C4‑
烷氧基、羟基和氰基，R8表示选自甲基和乙基的基团，R9和R
10
各自独立表示氢原子或选自C1‑
C4‑
烷基、(C1‑
C4‑
烷氧基)
‑
(C2‑
C4‑
烷基)
‑
、C3‑
C4‑
环烷基和C2‑
C4‑
卤代烷基，或者R9和R
10
与它们所连接的氮一起表示含氮的4
‑
至7
‑
元杂环烷基或5
‑
至7
‑
元杂环烯基，其中所述含氮的4
‑
至7
‑
元杂环烷基和5
‑
至7
‑
元杂环烯基任选地被取代一次、两次或三次，每个取代基独立地选自卤素原子或选自C1‑
C4‑
烷基、C3‑
C4‑
环烷基、羟基和氧代基，或者连接到所述含氮的4
‑
至7
‑
元杂环烷基相同碳原子的两个取代基连同它们所连接的碳原子表示4
‑
至7
‑
元杂环烷基，其中所述4
‑
至7
‑
元杂环烷基任选地被取代一次或两次，每个取代基独立地选自卤素原子或选自C1‑
C4‑
烷基、C3‑
C4‑
环烷基、C1‑
C4‑
卤代烷基、羟基和氧代基，R
11
表示氢原子或选自C1‑
C4‑
烷基、C1‑
C4‑
羟烷基、C1‑
C4‑
卤代烷基、苯基和5
‑
或6
‑
元杂芳基，其中所述苯基和5
‑
或6
‑
元杂芳基任选地被取代一次或两次，每个取代基独立地选自卤素原子或选自C1‑
C2‑
烷基、C1‑
C2‑
卤代烷基、氰基、羟基、C1‑
C2‑
烷氧基、C3‑
C4‑
环烷基和
‑
N(R9)(R
10
)，R
12
表示氢原子或C1‑
C4烷基，R
13
表示氢原子或选自C1‑
C4‑
烷基、苯基和5
‑
或6
‑
元杂芳基，其中所述苯基和5
‑
或6
‑
元杂芳基任选地被取代一次或两次，每个取代基独立地选自卤素原子或选自C1‑
C2‑
烷基、C1‑
C2‑
卤代烷基、氰基、羟基、C1‑
C2‑
烷氧基、C3‑
C4‑
环烷基和
‑
N(R9)(R
10
)，R
14
表示选自C1‑
C4‑
烷基、C1‑
C4‑
卤代烷基、C3‑
C5‑
环烷基、苯基和5
‑
或6
‑
元杂芳基，其中所述苯基和5
‑
或6
‑
元杂芳基任选地被取代一次或两次，每个取代基独立地选自卤素原子或选自C1‑
C2‑
烷基、C1‑
C2‑
卤代烷基、氰基、羟基、C1‑
C2‑
烷氧基、C3‑
C4‑
环烷基和
‑
N(R9)(R
10
)，R
15
表示氢原子或C1‑
C4烷基，R
16
彼此独立地表示氢原子或卤素原子或选自C1‑
C2‑
烷基和C1‑
C2‑
卤代烷基，R
17
彼此独立地表示氢原子或卤素原子或选自C1‑
C2‑
烷基、C1‑
C2‑
卤代烷基、C1‑
C2‑
烷氧基、C1‑
C2‑
卤代烷氧基和羟基，R
18
表示氢原子或选自C1‑
C4‑
烷基、C3‑
C4‑
环烷基和C2‑
C4‑
卤代烷基，R
19
表示4
‑
至7
‑
元杂环烷基，其中所述4
‑
至7
‑
元杂环烷基任选地被取代一次、两次或三次，每个取代基独立地选自卤素原子或选自C1‑
C4‑
烷基、C3‑
C4‑
环烷基、C1‑
C4‑
烷氧基、羟基和氧代基，
并且其中所述4
‑
至7
‑
元杂环烷基通过所述4
‑
至7
‑
元杂环烷基的碳原子连接到分子的其余部分，o表示选自1或2的整数，并且p表示选自0和1的整数。3.根据权利要求1或2的化合物，或立体异构体、互变异构体、N
‑
氧化物、水合物、溶剂化物或其盐，或它们的混合物，其中：n表示选自1、2和3的整数，X表示选自
‑
O
‑
、
‑
S
‑
、
‑
S(＝O)
‑
、
‑
S(＝O)2‑
、*
‑
(C(R
16
)(R
17
))
o
‑
#、*
‑
O
‑
C(R
16
)2‑
(C(R
16
)(R
17
))
p
‑
#、*
‑
(C(R
16
)(R
17
))
p
‑
C(R
16
)2‑
O
‑
#、的基团，其中*表示与R2的连接点，#表示与吡咯烷
‑
、哌啶
‑
和氮杂环庚烷基团的连接点，R1表示选自氰基、
‑
C(＝O)NH2、
‑
C(＝O)N(H)CH3、
‑
C(＝O)N(H)C2H5、
‑
C(＝O)N(CH3)2和
‑
C(＝O)OR
15
的基团，R2表示选自苯基、萘基和5
‑
至10
‑
元杂芳基的基团，其中5
‑
至10
‑
元杂芳基通过所述5
‑
至10
‑
元杂芳基的碳原子连接到分子的其余部分，并且其中苯基、萘基和5
‑
至10
‑
元杂芳基任选地被取代一次、二次、三次或四次，每个取代基独立地选自卤素原子或选自C1‑
C4‑
烷基、C3‑
C5‑
环烷基、C1‑
C4‑
卤代烷基、C1‑
C4‑
烷氧基、(C1‑
C2烷氧基)
‑
(C1‑
C4‑
烷氧基)
‑
、C1‑
C4‑
卤代烷氧基、
‑
SR
14
，
‑
S(＝O)R
14
、
‑
S(＝O)2R
14
、
‑
P(＝O)(R
14
)2、硝基、氰基、羟基、
‑
N(R9)(R
10
)、
‑
C(＝O)N(R9)(R
10
)、
‑
C(＝O)2R
15
、
‑
N(R
12
)S(＝O)2R
14
、
‑
N＝S(＝O)(R
14
)2、
‑
S(＝O)(＝NR
14
)R
13
、4
‑
至7
‑
元杂环烷基和5
‑
或6
‑
元杂芳基，其中所述4
‑
至7
‑
元杂环烷基通过所述4
‑
至7
‑
元杂环烷基的碳原子连接到分子的其余部分，并且其中所述5
‑
或6
‑
元杂芳基任选地被取代一次或两次，每个取代基独立地选自卤素原子或选自C1‑
C2‑
烷基、C1‑
C2‑
卤代烷基、氰基、羟基、C1‑
C2‑
烷氧基、C3‑
C4‑
环烷基和
‑
N(R9)(R
10
)，R3表示氢原子或卤素原子或选自C1‑
C4‑
烷基、C3‑
C5‑
环烷基、(C1‑
C2烷氧基)
‑
(C1‑
C4‑
烷基)
‑
、C1‑
C4‑
烷氧基、
‑
S(＝O)2R
14
、氰基、羟基、
‑
N(R9)(R
10
)和
‑
P(＝O)(R
14
)2，R4表示氢原子或卤素原子或选自C1‑
C4‑
烷基、C3‑
C5‑
环烷基、(C1‑
C2烷氧基)
‑
(C1‑
C4‑
烷基)
‑
、C1‑
C4‑
烷氧基、(C1‑
C2烷氧基)
‑
(C1‑
C4‑
烷氧基)
‑
、C3‑
C5‑
环烷氧基、羟基、
‑
N(R9)(R
10
)、
‑
N(R
18
)(R
19
)、
‑
P(＝O)(R
14
)2、4
‑
至7
‑
元杂环烷基和(4
‑
至7
‑
元杂环烷基)氧基，其中所述4
‑
至7
‑
元杂环烷基通过所述4
‑
至7
‑
元杂环烷基的碳原子连接到分子的其余部分，并且其中所述4
‑
至7
‑
元杂环烷基和(4
‑
至7
‑
元杂环烷基)氧基任选地被取代一次、两次或三次，每个取代基独立地选自卤素原子或选自C1‑
C2‑
烷基、C1‑
C2‑
卤代烷基、氰基、羟基、C1‑
C2‑
烷氧基、C3‑
C4‑
环烷基、
‑
N(R9)(R
10
)和氧代基，R5表示氢原子或卤素原子或选自C1‑
C4‑
烷基、C3‑
C5‑
环烷基、C1‑
C4‑ꢀ
烷氧基、S(＝O)2R
14
、氰基、
‑
N(R9)(R
10
)、
‑
N＝S(＝O)(R
14
)2和
‑
P(＝O)(R
14
)2，R6表示氢原子或选自C1‑
C4‑
烷基、C1‑
C4‑
羟烷基、C1‑
C4‑
烷氧基、羟基和氧代基，R7表示氢原子或C1‑
C4烷基，R8表示选自甲基和乙基的基团，R9和R
10
各自独立表示氢原子或C1‑
C4‑
烷基，或者R9和R
10
与它们所连接的氮一起表示含氮的4
‑
至7
‑
元杂环烷基或5
‑
至7
‑
元杂环烯基，其中所述含氮的4
‑
至7
‑
元杂环烷基和5
‑
至7
‑
元杂环烯基任选地被取代一次、两次或三次，每个取代基独立地选自卤素原子或选自C1‑
C4‑
烷基、C3‑
C4‑
环烷基、羟基和氧代基，或者连接到所述含氮的4
‑
至7
‑
元杂环烷基相同碳原子的两个取代基连同它们所连接的碳原子表示4
‑
至7
‑
元杂环烷基，其中所述4
‑
至7
‑
元杂环烷基任选地被取代一次或两次，每个取代基独立地选自卤素原子或选自C1‑
C4‑
烷基、C3‑
C4‑
环烷基、C1‑
C4‑
卤代烷基、羟基和氧代基，R
12
表示氢原子或C1‑
C4烷基，R
13
表示氢原子或选自C1‑
C4‑
烷基、苯基和5
‑
或6
‑
元杂芳基，其中所述苯基和5
‑
或6
‑
元杂芳基任选地被取代一次或两次，每个取代基独立地选自卤素原子或选自C1‑
C2‑
烷基、C1‑
C2‑
卤代烷基、氰基、羟基、C1‑
C2‑
烷氧基、C3‑
C4‑
环烷基和
‑
N(R9)(R
10
)，R
14
表示C1‑
C4‑
烷基，R
15
表示氢原子或C1‑
C4烷基，R
16
彼此独立地表示氢原子或C1‑
C2烷基，R
17
表示羟基，R
18
表示氢原子或C1‑
C4烷基，R
19
表示4
‑
至7
‑
元杂环烷基，其中所述4
‑
至7
‑
元杂环烷基任选地被C1‑
C4烷基取代一次或两次，并且其中所述4
‑
至7
‑
元杂环烷基通过4
‑
至7
‑
元杂环烷基的碳原子连接到分子的其余部分，o表示选自1或2的整数，并且p表示选自0和1的整数。4.根据权利要求1、2或3的化合物，或立体异构体、互变异构体、N
‑
氧化物、水合物、溶剂化物或其盐，或它们的混合物，其中：n表示选自1、2和3的整数，X表示选自
‑
O
‑
、
‑
S
‑
、*
‑
(C(R
16
)(R
17
))
o
‑
#、*
‑
O
‑
C(R
16
)2‑
(C(R
16
)(R
17
))
p
‑
#和*
‑
(C(R
16
)(R
17
))
p
‑
C(R
16
)2‑
O
‑
#的基团，其中*表示与R2的连接点，#表示与吡咯烷
‑
、哌啶
‑
和氮杂环庚烷基团的连接点，R1表示选自氰基、
‑
C(＝O)NH2、
‑
C(＝O)N(H)CH3、
‑
C(＝O)N(CH3)2和
‑
C(＝O)OR
15
的基团，
R2表示选自苯基、萘基和5
‑
至10
‑
元杂芳基的基团，其中5
‑
至10
‑
元杂芳基通过所述5
‑
至10
‑
元杂芳基的碳原子连接到分子的其余部分，并且其中苯基、萘基和5
‑
至10
‑
元杂芳基任选地被取代一次、二次、三次或四次，每个取代基独立地选自卤素原子或选自C1‑
C4‑
烷基、C3‑
C5‑
环烷基、C1‑
C4‑
卤代烷基、C1‑
C4‑
烷氧基、(C1‑
C2‑
烷氧基)
‑
(C1‑
C4‑
烷氧基)
‑
、C1‑
C4‑
卤代烷氧基、
‑
SR
14
、
‑
S(＝O)R
14
、
‑
S(＝O)2R
14
、硝基、氰基、羟基、
‑
N(R9)(R
10
)、
‑
C(＝O)N(R9)(R
10
)、
‑
C(＝O)2R
15
、
‑
N＝S(＝O)(R
14
)2和5
‑
或6
‑
元杂芳基，其中所述5
‑
或6
‑
元杂芳基任选地被取代一次或两次，每个取代基独立地选自卤素原子或选自C1‑
C2‑
烷基、C1‑
C2‑
卤代烷基、氰基、羟基、C1‑
C2‑
烷氧基、C3‑
C4‑
环烷基和
‑
N(R9)(R
10
)，R3表示氢原子或卤素原子或选自C1‑
C4‑
烷基、C3‑
C5‑
环烷基、C1‑
C4‑
烷氧基、氰基和羟基，R4表示氢原子或卤素原子或选自C1‑
C4‑
烷基、C3‑
C5‑
环烷基、(C1‑
C2烷氧基)
‑
(C1‑
C4‑
烷基)
‑
、C1‑
C4‑
烷氧基、(C1‑
C2烷氧基)
‑
(C1‑
C4‑
烷氧基)
‑
、C3‑
C5‑
环烷氧基、羟基、
‑
N(R9)(R
10
)、
‑
N(R
18
)(R
19
)、
‑
P(＝O)(R
14
)2、4
‑
至7
‑
元杂环烷基和(4
‑
至7
‑
元杂环烷基)氧基，其中所述4
‑
至7
‑
元杂环烷基通过所述4
‑
至7
‑
元杂环烷基的碳原子连接到分子的其余部分，R5表示氢原子或卤素原子或选自S(＝O)2R
14
、氰基、
‑
N(R9)(R
10
)、
‑
N＝S(＝O)(R
14
)2和
‑
P(＝O)(R
14
)2，R6表示氢原子，R7表示氢原子或C1‑
C4烷基，R8表示甲基，R9和R
10
各自独立表示氢原子或C1‑
C4烷基，或者R9和R
10
与它们所连接的氮一起表示含氮的4
‑
至7
‑
元杂环烷基或者5
‑
至7
‑
元杂环烯基，其中所述含氮的4
‑
至7
‑
元杂环烷基和5
‑
至7
‑
元杂环烯基任选地被取代一次、两次或三次，每个取代基独立地选自卤素原子或选自C1‑
C4‑
烷基和氧代基，R
14
表示C1‑
C4‑
烷基，R
15
表示C1‑
C4‑
烷基，R
16
独立地表示氢原子或甲基，R
17
表示羟基，R
18
表示氢原子或C1‑
C4烷基，R
19
表示4
‑
至7
‑
元杂环烷基，其中所述4
‑
至7
‑
元杂环烷基任选地被C1‑
C4烷基取代一次或两次，并且所述4
‑
至7
‑
元杂环烷基通过4
‑
至7
‑
元杂环烷基的碳原子连接到分子的其余部分，o表示1的整数，并且P表示0的整数。5.根据权利要求1、2、3或4的化合物，或立体异构体、互变异构体、N
‑
氧化物、水合物、溶
剂化物或其盐，或它们的混合物，其中：n表示选自1、2和3的整数，X表示选自
‑
O
‑
、
‑
S
‑
、*
‑
(C(R
16
)(R
17
))
o

【专利技术属性】
技术研发人员：N，
申请(专利权)人：拜耳医药股份有限公司，
类型：发明
国别省市：