甲酮化合物制造技术

本发明专利技术涉及通式(I)的[8

【技术实现步骤摘要】
甲酮化合物
[0001]本申请是题为“[8
‑
(苯基磺酰基)
‑
3,8
‑
二氮杂双环[3.2.1]辛
‑3‑
基](1H
‑
1,2,3
‑
三唑
‑4‑
基)甲酮”的第201780032131.X号专利技术专利申请的分案申请。原申请对应国际申请PCT/EP2017/062359，申请日为2017年5月23日，优先权日为2016年5月26日。
[0002]本专利技术涉及如本文所述及定义的通式(I)的[8
‑
(苯基磺酰基)
‑
3,8
‑
二氮杂双环[3.2.1]辛
‑3‑
基](1H
‑
1,2,3
‑
三唑
‑4‑
基)甲酮化合物，制备所述化合物的方法，用于制备所述化合物的中间体化合物，包含所述化合物的药物组合物和结合物以及涉及所述化合物用于制备药物组合物的用途，所述药物组合物用于治疗或预防疾病，特别是哺乳动物中的疾病，例如但不限于妇科疾病、过度增殖性疾病、代谢性疾病或炎性疾病。

技术介绍

[0003]本专利技术涉及通式(I)的[8
‑
(苯基磺酰基)
‑
3,8
‑
二氮杂双环[3.2.1]辛
‑3‑
基](1H
‑
1,2,3
‑
三唑
‑4‑
基)甲酮化合物，其抑制AKR1C3的酶活性。
[0004]醛酮还原酶家族1成员C3(AKR1C3，也称为类型5 17
‑
β
‑
羟基类固醇脱氢酶(17
‑
β
‑
HSD5))为酶的醛酮还原酶(AKR)超家族的成员，其将类固醇激素中的醛/酮基团还原成相应的醇，因此在雄激素、孕酮和雌激素代谢/活化/失活中起重要作用。
[0005]AKR1C3具有3α
‑
HSD(羟基类固醇脱氢酶活性)、17β
‑
HSD、20α
‑
HSD和前列腺素(PG)F合酶活性。它催化雌酮(弱雌激素活性)转化为雌二醇(强效雌激素活性)、孕酮(强抗雌激素活性)转化为20
‑
α
‑
羟基孕酮(弱抗雌激素活性)和雄烯二酮转化为睾酮(Labrie等人Front Neuroendocrinol.2001,22(3):185
‑
212)。此外，AKR1C3催化PGH2转化为PGF2α以及PGD2转化为11β
‑
PGF2，两者都以刺激炎症和增殖被熟知。此外，AKR1C3还被证明可代谢广谱的羰基化合物和异生素，包括临床使用的蒽环类抗生素(Bains等人J.Pharmacol Exp.Ther.2010,335:533
‑
545；Novona等人Toxicol Lett.2008,181:1
‑
6；Hofman等人Toxicology and Applied Pharmacology 2014,278:238
‑
248)。
[0006]AKR1C3在若干种病理学病症/疾病中起作用：
[0007]子宫内膜异位：子宫内膜异位症是一种慢性的主要是雌激素依赖性的炎性疾病，其特征在于子宫腔外存在子宫内膜组织。子宫内膜异位症的主要症状是慢性骨盆疼痛和不孕症。
[0008]雌激素(E2)缺乏是临床证实的概念和子宫内膜异位症药物治疗的潜在主要作用机制。除了全身性雌激素水平外，越来越多的证据表明局部衍生的雌激素有助于子宫内膜异位病变的生长。最近已经描述了子宫内膜异位病变中的高组织内雌激素浓度，表明子宫内膜异位症中的高局部雌激素合成(Huhtinen等人J Clin Endocrinol Metab.2012,97(11):4228
–
4235)。因此，子宫内膜异位病变中局部E2产生的抑制被认为是治疗子宫内膜异位症的高度有吸引力的作用机制。
[0009]AKR1C3在子宫内膜异位病变中强烈表达，并且在卵巢中仅可轻微检测到(Smuc等人Mol Cell Endocrinol.2009,301(1
‑
2):59
‑
64)。在与CYP19A1(芳香酶)的协同作用中，预期AKR1C3是子宫内膜异位病变中局部E2产生的关键酶，产生前雌激素的环境，从而刺激雌
激素敏感的子宫内膜异位细胞的增殖。因此，抑制AKR1C3应引起局部组织内E2水平降低，从而减少子宫内膜异位病变的增殖。由于AKR1C3仅在卵巢中略微表达而17βHSD1是主要的卵巢羟基类固醇脱氢酶，因此预计不会对卵巢雌激素的产生产生影响。
[0010]AKR1C3也是一种PGF2a合酶，除了子宫内膜异位病变中AKR1C3的上调外，已显示来自腹膜内子宫内膜异位症患者的正位和异位子宫内膜中PGF2a水平显著高于卵巢子宫内膜瘤患者的相似组织中的PGF2a水平(Sinreih等人Chemico
‑
Biological Interactions 2015,234:320
‑
331)。期望子宫内膜异位组织中的PGF2a有助于子宫内膜异位症患者的炎症、疼痛和增殖，并且在子宫内膜异位病变中表达的AKR1C3期望有助于子宫内膜异位组织中的高局部PGF2a水平。
[0011]通过局部降低子宫内膜异位组织中的E2、睾酮和PGF2a水平，AKR1C3抑制具有减轻子宫内膜异位症患者的增殖、疼痛和炎症的潜力。
[0012]多囊性卵巢综合征(PCOS):
[0013]PCOS是常见的内分泌疾病，影响最高达10％的育龄妇女。临床上它与无排卵性不育、功能失调性出血、雄激素过高、高胰岛素血症和胰岛素耐受、肥胖和代谢综合征相关(Dunaif等人Endocrine Rev.1997,18:774
‑
800)。雄性激素过高协会已经认识到PCOS的四个主要特征：排卵和月经功能障碍、生化高雄激素血症(hyperandrogenaemia)、临床高雄激素血症(hyperandrogonism)(例如痤疮、多毛症)和多囊卵巢(Azziz等人Clin Endocrinol Metab 2006,91:4237
‑
45)。绝大多数患有PCOS的女性将出现雄激素过多症的临床症状，例如痤疮、多毛症或表现为原发性不孕症或月经过少的无排卵((Legro等人N Engl J Med2014,371:119
‑
129)。患有PCOS的女性易感染葡萄糖耐受不良和代谢综合征(Taponen等人J of Clin Endocrinology and Metabolism 2004,89:2114
‑
2118)，具有心血管疾病的相关危险因素和未来心血管事件可能增加的风险(Mani等人Clin En本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.通式(I)的化合物或其立体异构体、互变异构体、盐或者它们的混合物用于处理或预防疾病的用途，其中所述疾病为多囊卵巢综合征(PCOS)、多囊卵巢相关的症状、PCOS的代谢表型、子宫内膜异位相关的妇科病症、病况或疾病：其中：R1表示氢、卤素、C1‑
C3‑
烷基、C1‑
C3‑
卤代烷基、C1‑
C3‑
烷氧基、C1‑
C3‑
卤代烷氧基、硝基或氰基；R2表示氢、卤素、C1‑
C3‑
烷基、C1‑
C3‑
卤代烷基、C1‑
C3‑
烷氧基、C1‑
C3‑
卤代烷氧基、硝基、氰基或SF5；R3表示氢、卤素、C1‑
C3‑
烷基、C1‑
C3‑
卤代烷基、C1‑
C3‑
烷氧基、C1‑
C3‑
卤代烷氧基、硝基或羟基；R4表示氢、卤素、C1‑
C3‑
烷基、C1‑
C3‑
卤代烷基、C1‑
C3‑
烷氧基、C1‑
C3‑
卤代烷氧基、硝基、氰基或SF5；R5表示氢、卤素、C1‑
C3‑
烷基、C1‑
C3‑
卤代烷基、C1‑
C3‑
烷氧基、C1‑
C3‑
卤代烷氧基、硝基或氰基；其中R1和R2或R2和R3任选地以以下方式彼此连接：它们共同形成亚甲二氧基、亚乙二氧基、亚乙基氧基、三亚甲基氧基或选自以下的基团：2.根据权利要求1的用途，其中：R1表示氢、卤素、C1‑
C3‑
烷基、C1‑
C3‑
卤代烷基、C1‑
C3‑
烷氧基、C1‑
C3‑
卤代烷氧基、硝基或氰基；R2表示氢、卤素、C1‑
C3‑
烷基、C1‑
C3‑
卤代烷基、C1‑
C3‑
烷氧基、C1‑
C3‑
卤代烷氧基、硝基、氰基或SF5；R3表示氢、卤素、C1‑
C3‑
烷基、C1‑
C3‑
卤代烷基、C1‑
C3‑
烷氧基、C1‑
C3‑
卤代烷氧基、硝基或羟基；R4表示氢、卤素、C1‑
C3‑
烷基、C1‑
C3‑
卤代烷基、C1‑
C3‑
烷氧基、C1‑
C3‑
卤代烷氧基、硝基、氰基或SF5；R5表示氢、卤素、C1‑
C3‑
烷基、C1‑
C3‑
卤代烷基、C1‑
C3‑
烷氧基、C1‑
C3‑
卤代烷氧基、硝基或
氰基。3.根据权利要求1的用途，其中：R1表示氢、氟、氯、溴、甲基、三氟甲基、甲氧基、三氟甲氧基或氰基；R2表示氢、氟、氯、溴、甲基、三氟甲基、甲氧基、三氟甲氧基、氰基或SF5；R3表示氢；R4表示氢、氟、氯、溴、甲基、三氟甲基、甲氧基、三氟甲氧基、氰基或SF5；R5表示氢、氟、氯、溴、甲基、三氟甲基、甲氧基、三氟甲氧基或氰基。4.根据权利要求1的用途，其中：R1表示氢、氟、氯、溴、甲基或三氟甲基；R2表示氢、氟、氯、溴、甲基、三氟甲基或SF5；R3表示氢；R4表示氢、氟、氯、溴、甲基、三氟甲基或SF5；R5表示氢、氟、氯、溴、甲基或三氟甲基。5.根据权利要求1的用途，其中通式(I)的化合物选自如下化合物或其立体异构体、互变异构体、盐或者它们的混合物，其选自：1[8
‑
(苯基磺酰基)
‑
3,8
‑
二氮杂双环[3.2.1]辛
‑3‑
基](1H
‑
1,2,3
‑
三唑
‑4‑
基)甲酮2 1H
‑
1,2,3
‑
三唑
‑4‑
基[8
‑
{[2
‑
(三氟甲基)苯基]磺酰基}
‑
3,8
‑
二氮杂双环[3.2.1]辛
‑3‑
基]甲酮3{8
‑
[(3,5
‑
二氟苯基)磺酰基]
‑
3,8
‑
二氮杂双环[3.2.1]辛
‑3‑
基}(1H
‑
1,2,3
‑
三唑
‑5‑
基)甲酮4{8
‑
[(3
‑
氟苯基)磺酰基]
‑
3,8
‑
二氮杂双环[3.2.1]辛
‑3‑
基}(1H
‑
1,2,3
‑
三唑
‑5‑
基)甲酮5{8
‑
[(3
‑
氯苯基)磺酰基]
‑
3,8
‑
二氮杂双环[3.2.1]辛
‑3‑
基}(1H
‑
1,2,3
‑
三唑
‑5‑
基)甲酮6{8
‑
[(2
‑
甲基苯基)磺酰基]
‑
3,8
‑
二氮杂双环[3.2.1]辛
‑3‑
基}(1H
‑
1,2,3
‑
三唑
‑4‑
基)甲酮7{8
‑
[(2
‑
氯苯基)磺酰基]
‑
3,8
‑
二氮杂双环[3.2.1]辛
‑3‑
基}(1H
‑
1,2,3
‑
三唑
‑4‑
基)甲酮8[8
‑
{[3
‑
(五氟
‑
λ
‑
硫烷基)苯基]磺酰基}
‑
3,8
‑
二氮杂双环[3.2.1]辛
‑3‑
基](1H
‑
1,2,3
‑
三唑
‑4‑
基)甲酮9{8
‑
[(3,5
‑
二氯苯基)磺酰基]
‑
3,8
‑
二氮杂双环[3.2.1]辛
‑3‑
基}(1H
‑
1,2,3
‑
三唑
‑4‑
基)甲酮10[8
‑
{[3,5
‑
二(三氟甲基)苯基]磺酰基}
‑
3,8
‑
二氮杂双环[3.2.1]辛
‑3‑
基](1H
‑
1,2,3
‑
三唑
‑5‑
基)甲酮12{8
‑
[(2,5
‑
二氟苯基)磺酰基]
‑
3,8
‑
二氮杂双环[3.2.1]辛
‑3‑
基}(1H
‑
1,2,3
‑
三唑
‑4‑
基)甲酮13{8
‑
[(3
‑
甲基苯基)磺酰基]
‑
3,8
‑
二氮杂双环[3.2.1]辛
‑3‑
基}(1H
‑
1,2,3
‑
三唑
‑5‑
基)甲酮14{8
‑
[(4
‑
甲基苯基)磺酰基]
‑
3,8
‑
二氮杂双环[3.2.1]辛
‑3‑
基}(1H
‑
1,2,3
‑
三唑
‑5‑
基)甲酮15{8
‑
[(2
‑
氟苯基)磺酰基]
‑
3,8
‑
二氮杂双环[3.2.1]辛
‑3‑
基}(1H
‑
1,2,3
‑
三唑
‑5‑
基)甲酮16{8
‑
[(4
‑
氟苯基)磺酰基]
‑
3,8
‑
二氮杂双环[3.2.1]辛
‑3‑
基}(1H
‑
1,2,3
‑
三唑
‑5‑
基)甲酮17 3
‑
{[3
‑
(1H
‑
1,2,3
‑
三唑
‑5‑
基羰基)
‑
3,8
‑
二氮杂双环[3.2.1]辛
‑8‑
基]磺酰基}苄腈18{8
‑
[(3,5
‑
二甲基苯基)磺酰基]
‑
3,8
‑
二氮杂双环[3.2.1]辛
‑3‑
基}(1H
‑
1,2,3
‑
三唑
‑5‑
基)甲酮19{8
‑
[(2,5
‑
二甲基苯基)磺酰基]
‑
3,8
‑
二氮杂双环[3.2.1]辛
‑3‑
基}(1H
‑
1,2,3
‑
三唑
‑5‑
基)甲酮20{8
‑
[(3
‑
甲氧基苯基)磺酰基]
‑
3,8
‑
二氮杂双环[3.2.1]辛
‑3‑
基}(1H
‑
1,2,3
‑
三唑
‑5‑
基)甲酮21{8
‑
[(4
‑
甲氧基苯基)磺酰基]
‑
3,8
‑
二氮杂双环[3.2.1]辛
‑3‑
基}(1H
‑
1,2,3
‑
三唑
‑5‑
基)甲酮22{8
‑
[(4
‑
氯苯基)磺酰基]
‑
3,8
‑
二氮杂双环[3.2.1]辛
‑3‑
基}(1H
‑
1,2,3
‑
三唑
‑5‑
基)甲酮23{8
‑
[(3,4
‑
二氟苯基)磺酰基]
‑
3,8
‑
二氮杂双环[3.2.1]辛
‑3‑
基}(1H
‑
1,2,3
‑
三唑
‑5‑
基)甲酮24{8
‑
[(2,6
‑
二氟苯基)磺酰基]
‑
3,8
‑
二氮杂双环[3.2.1]辛
‑3‑
基}(1H
‑
1,2,3
‑
三唑
‑5‑
基)甲酮25{8
‑
[(2,4
‑
二氟苯基)磺酰基]
‑
3,8
‑
二氮杂双环[3.2.1]辛
‑3‑
基}(1H
‑
1,2,3
‑
三唑
‑5‑
基)甲酮26{8
‑
[(3
‑
氯
‑2‑
甲基苯基)磺酰基]
‑
3,8
‑
二氮杂双环[3.2.1]辛
‑3‑
基}(1H
‑
1,2,3
‑
三唑
‑5‑
基)甲酮27{8
‑
[(3
‑
氯
‑2‑
氟苯基)磺酰基]
‑
3,8
‑
二氮杂双环[3.2.1]辛
‑3‑
基}(1H
‑
1,2,3
‑
三唑
‑5‑
基)甲酮28{8
‑
[(3
‑
氯
‑4‑
氟苯基)磺酰基]
‑
3,8
‑
二氮杂双环[3.2.1]辛
‑3‑
基}(1H
‑
1,2,3
‑
三唑
‑5‑
基)甲酮29 1H
‑
1,2,3
‑
三唑
‑5‑
基[8
‑
{[3
‑
(三氟甲基)苯基]磺酰基}
‑
3,8
‑
二氮杂双环[3.2.1]辛
‑3‑
基]甲酮30{8
‑
[(2,5
‑
二氯苯基)磺酰基]
‑
3,8
‑
二氮杂双环[3.2.1]辛
‑3‑
基}(1H
‑
1,2,3
‑
三唑
‑5‑
基)甲酮31{8
‑
[(3
‑
溴苯基)磺酰基]
‑
3,8
‑
二氮杂双环[3.2.1]辛
‑3‑
基}(1H
‑
1,2,3
‑
三唑
‑5‑
基)甲酮32{8
‑
[(2
‑
溴苯基)磺酰基]
‑
3,8
‑
二氮杂双环[3.2.1]辛
‑3‑
基}(1H
‑
1,2,3
‑
三唑
‑5‑
基)甲酮33 1H
‑
1,2,3
‑
三唑
‑5‑
基[8
‑
{[3
‑
(三氟甲氧基)苯基]磺酰基}
‑
3,8
‑
二氮杂双环[3.2.1]辛
‑3‑
基]甲酮
34[8
‑
{[5
‑
氯
‑2‑
(三氟甲基)苯基]磺酰基}
‑
3,8
‑
二氮杂双环[3.2.1]辛
‑3‑
基](1H
‑
1,2,3
‑
三唑
‑5‑
基)甲酮35 2
‑
{[3
‑
(1H
‑
1,2,3
‑
三唑
‑5‑
基羰基)
‑
3,8
‑
二氮杂双环[3.2.1]辛
‑8‑
基]磺酰基}苄腈36 1H
‑
1,2,3
‑
三唑
‑5‑
基[8
‑
{[4
‑
(三氟甲基)苯基]磺酰基}
‑
3,8
‑
二氮杂双环[3.2.1]辛
‑3‑
基]甲酮37{8
‑
[(4
‑...

【专利技术属性】
技术研发人员：M，
申请(专利权)人：拜耳医药股份有限公司，
类型：发明
国别省市：