基于芳基醚的激酶抑制剂制造技术

本发明专利技术大体上涉及可抑制AAK1(衔接子结合激酶1)的化合物、包含此类化合物的组合物及抑制AAK1的方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】本公开大体上涉及可抑制衔接子结合激酶1(AAK1)的化合物、包含此类化合物的组合物及抑制AAK1的方法。衔接子结合激酶1(AAK1)为丝氨酸/苏氨酸激酶的Ark1/Prk1家族的成员。AAK1mRNA以两种拼接形式(称为短形式及长形式)存在。长形式为主要形式且高度表达于脑及心脏中(Henderson及Conner,Mol.Biol.Cell.2007,18,2698-2706)。AAK1富含于突触小体标本中且与所培养细胞中的内吞结构共定位。AAK1调节网格蛋白包覆的内吞作用，其为突触小泡再循环及受体介导的内吞作用中的一个重要过程。AAK1与AP2复合物有关，该复合物为将运货受体(receptorcargo)连接于网格蛋白包覆物的杂四聚体。网格蛋白结合于AAK1可刺激AAK1激酶活性(Conner等人,Traffic2003,4,885-890；Jackson等人,J.Cell.Biol.2003,163,231-236)。AAK1磷酸化AP-2的mu-2亚基，这促进mu-2结合于运货受体上含有酪氨酸的分选基序(Ricotta等人,J.CellBio.2002,156,791-795；Conner及Schmid,J.CellBio.2002,156,921-929)。受体摄取并不需要Mu2磷酸化，但磷酸化可提高内化的效率(Motely等人,Mol.Biol.Cell.2006,17,5298-5308)。AAK1已鉴别为PC12细胞中进行信号传导的神经调节蛋白(Neuregulin)-1/ErbB4的抑制剂。经由RNA干扰介导的基因沉默或用激酶抑制剂K252a(其抑制AAK1激酶活性)处理使AAK1表达缺失会使得神经调节蛋白-1诱导的神经突生长增强。这些处理使质膜中或质膜附近ErbB4的表达及ErbB4的积累增加(Kuai等人,ChemistryandBiology2011,18,891-906)。NRG1及ErbB4为推定的精神分裂症敏感基因(Buonanno,BrainRes.Bull.2010,83,122-131)。两种基因中的SNP与多种精神分裂症内表现型有关(Greenwood等人,Am.J.Psychiatry2011,168,930-946)。神经调节蛋白1及ErbB4KO小鼠模型已显示精神分裂症相关形态变化及行为表型(Jaaro-Peled等人,SchizophreniaBulletin2010,36,301-313；Wen等人,Proc.Natl.Acad.Sci.USA.2010,107,1211-1216)。另外，AAK1基因的内含子中的单核苷酸多态性与帕金森氏病(Parkinson'sdisease)的发作年龄有关(Latourelle等人,BMCMed.Genet.2009,10,98)。这些结果表明抑制AAK1活性在治疗精神分裂症、精神分裂症中的认知缺陷、帕金森氏病、神经性疼痛、躁郁症及阿尔茨海默氏病(Alzheimer'sdisease)中可具有效用。在第一方面中，本公开提供式(I)化合物：或其药学上可接受的盐，其中：R1及R2独立地选自氢、C3-C6环烷基及C1-C3烷基，其中所述C1-C3烷基任选被一个、两个或三个独立地选自C1-C3烷氧基、C1-C3烷基氨基、氨基、氰基、C1-C3二烷基氨基、卤素及羟基的基团取代；或R1及R2一起为氧代基；或R1及R2与其所连接的碳原子一起形成氧杂环丁烷环；R3为C1-C3烷基-Y或C2-C8烷基，其中所述C2-C8烷基任选被一个、两个、三个或四个独立地选自以下的基团取代：C1-C3烷氧基、C1-C3烷基氨基、C1-C3烷氧基C2-C3烷基氨基、氨基、芳基、卤素、C1-C3卤代烷基氨基、C1-C3卤代烷基羰基氨基、羟基、-NRxRy及C3-C8环烷基，其中所述环烷基进一步任选被一个、两个或三个独立地选自以下的基团取代：C1-C3烷氧基、C1-C3烷基、C1-C3烷基氨基、C1-C3烷氧基C2-C3烷基氨基、氨基、芳基、芳基C1-C3烷基、卤素、C1-C3卤代烷基、C1-C3卤代烷基氨基及羟基；R4选自氢、C1-C3烷氧基、C1-C3烷氧基羰基氨基、C1-C3烷基、C1-C3烷基氨基、C1-C3烷基羰基氨基、氨基、芳基氨基、芳基羰基氨基、C3-C6环烷基氨基、C3-C6环烷基羰基氨基、C3-C6环烷氧基、卤素、C1-C3卤代烷氧基、C2-C3卤代烷基氨基、C2-C3卤代烷基羰基氨基及羟基；R5选自氢、C1-C3烷基、氰基、C3环烷基及卤素；R6选自氢、C1-C3烷基、C1-C3烷基羰基氨基、氨基；R7选自氢、C1-C3烷氧基、C1-C3烷基、氰基、-CH2OH、-CH2OCH3、CH(CH3)OH、C(CH3)2OH、卤素及C1-C3卤代烷基；R8选自氢、C1-C3烷氧基、氰基及卤素；Rx及Ry与其所连接的氮原子一起形成三至六元环；且Y选自：其中R9选自氢、C1-C6烷基、C3-C6环烷基及C1-C6烷基羰基；n为0、1、2或3；各R10独立地选自氢、C1-C6烷基、芳基、芳基C1-C3烷基、C3-C6环烷基、卤素及C1-C3卤代烷基；且各R11独立地选自氢、C1-C3烷氧基及羟基。在第一方面的第一实施方案中，本公开提供式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其中R1及R2各自为氢。在第一方面的第二实施方案中，本公开提供式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其中R1及R2之一为C1-C3烷基且另一个选自氢及C1-C3烷基。在第一方面的第三实施方案中，本公开提供式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其中R1及R2之一为氢且另一个为C3-C6环烷基。在第一方面的第四实施方案中，本公开提供式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其中R1及R2一起为氧代基；或R1及R2与其所连接的碳原子一起形成氧杂环丁烷环。在第二方面中，本公开提供式(II)化合物：或其药学上可接受的盐，其中：R1及R2独立地选自氢、C3-C6环烷基及C1-C3烷基，其中所述C1-C3烷基任选被一个、两个或三个独立地选自C1-C3烷氧基、C1-C3烷基氨基、氨基、氰基、C1-C3二烷基氨基、卤素及羟基的基团取代；或R1及R2一起为氧代基；R3为C1-C3烷基-Y或C2-C8烷基，其中所述C2-C8烷基任选被一个、两个或三个独立地选自以下的基团取代：C1-C3烷氧基、C1-C3烷基氨基、C1-C3烷氧基C2-C3烷基氨基、氨基、芳基、卤素、C1-C3卤代烷基氨基、C1-C3卤代烷基羰基氨基、羟基、-NRxRy及C3-C8环烷基本文档来自技高网...

【技术保护点】
化合物，其选自：(S)‑N‑(8‑((2‑氨基‑2,4‑二甲基戊基)氧基)‑5H‑色烯并[3,4‑c]吡啶‑2‑基)乙酰胺；(R)‑N‑(8‑((2‑氨基‑2,4‑二甲基戊基)氧基)‑5H‑色烯并[3,4‑c]吡啶‑2‑基)乙酰胺；N‑(8‑(((S)‑2‑氨基‑4‑甲基戊基)氧基)‑5‑甲基‑5H‑色烯并[3,4‑c]吡啶‑4‑基)乙酰胺；N‑(8‑(((S)‑2‑氨基‑4‑甲基戊基)氧基)‑5‑环丙基‑5H‑色烯并[3,4‑c]吡啶‑4‑基)乙酰胺；(2S)‑4‑甲基‑1‑((5‑(三氟甲基)‑5H‑色烯并[3,4‑c]吡啶‑8‑基)氧基)戊‑2‑胺；8‑(((S)‑2‑氨基‑4‑甲基戊基)氧基)‑5‑环丙基‑5H‑色烯并[3,4‑c]吡啶‑4‑胺；(2S)‑1‑((5‑异丙基‑5H‑色烯并[3,4‑c]吡啶‑8‑基)氧基)‑4‑甲基戊‑2‑胺；(2S)‑4‑甲基‑1‑((5‑(三氟甲基)‑5H‑色烯并[3,4‑c]吡啶‑8‑基)氧基)戊‑2‑胺：非对映异构体1；(2S)‑4‑甲基‑1‑((5‑(三氟甲基)‑5H‑色烯并[3,4‑c]吡啶‑8‑基)氧基)戊‑2‑胺：非对映异构体2；(S)‑8‑((2‑氨基‑4‑甲基戊基)氧基)‑N‑甲基‑5H‑色烯并[3,4‑c]吡啶‑4‑胺；(2S)‑1‑((5‑异丙基‑5H‑色烯并[3,4‑c]吡啶‑8‑基)氧基)‑4‑甲基戊‑2‑胺；(2S)‑1‑环丙基‑3‑((5‑甲基‑5H‑色烯并[3,4‑c]吡啶‑8‑基)氧基)丙‑2‑胺；5,5,5‑三氟‑1‑((5‑甲基‑5H‑色烯并[3,4‑c]吡啶‑8‑基)氧基)戊‑2‑胺；(S)‑8‑((2‑氨基‑4‑甲基戊基)氧基)‑N‑乙基‑5H‑色烯并[3,4‑c]吡啶‑2‑胺；(8‑((2‑氨基‑2,4‑二甲基戊基)氧基)‑5H‑色烯并[3,4‑c]吡啶‑2‑基)氨基甲酸甲酯；(S)‑N‑(8‑((2‑氨基‑4‑甲基戊基)氧基)‑5H‑色烯并[3,4‑c]吡啶‑2‑基)异丁酰胺；(S)‑N‑(8‑((2‑氨基‑4‑甲基戊基)氧基)‑7‑氯‑5H‑色烯并[3,4‑c]吡啶‑2‑基)乙酰胺；(S)‑(8‑((2‑氨基‑4‑甲基戊基)氧基)‑5H‑色烯并[3,4‑c]吡啶‑2‑基)氨基甲酸异丙酯；N‑(8‑((2‑氨基‑2,4‑二甲基戊基)氧基)‑7‑(二氟甲氧基)‑5H‑色烯并[3,4‑c]吡啶‑2‑基)乙酰胺；N‑(8‑((2‑氨基‑2,4‑二甲基戊基)氧基)‑7‑甲氧基‑5H‑色烯并[3,4‑c]吡啶‑2‑基)乙酰胺；(8‑((2‑氨基‑2,4‑二甲基戊基)氧基)‑5H‑色烯并[3,4‑c]吡啶‑2‑基)氨基甲酸甲酯；8‑((2‑氨基‑2,4‑二甲基戊基)氧基)‑5H‑色烯并[3,4‑c]吡啶‑2‑胺；(8‑((2‑氨基‑2,4‑二甲基戊基)氧基)‑7‑甲氧基‑5H‑色烯并[3,4‑c]吡啶‑2‑基)氨基甲酸甲酯；(8‑((2‑氨基‑2,4‑二甲基戊基)氧基)‑5H‑色烯并[3,4‑c]吡啶‑2‑基)氨基甲酸甲酯；(S)‑8‑((2‑氨基‑4‑甲基戊基)氧基)‑9‑氯‑5H‑色烯并[3,4‑c]吡啶‑2‑胺；(S)‑N‑(8‑((2‑氨基‑4‑甲基戊基)氧基)‑5H‑色烯并[3,4‑c]吡啶‑2‑基)‑3,5‑二氟苯甲酰胺；(S)‑N‑(8‑((2‑氨基‑4‑甲基戊基)氧基)‑5H‑色烯并[3,4‑c]吡啶‑2‑基)丙酰胺；(S)‑(8‑((2‑氨基‑4‑甲基戊基)氧基)‑7‑氯‑5H‑色烯并[3,4‑c]吡啶‑2‑基)氨基甲酸甲酯；(8‑((2‑氨基‑1,1‑氘‑2,4‑二甲基戊基)氧基)‑5H‑色烯并[3,4‑c]吡啶‑2‑基)氨基甲酸甲酯；(S)‑(8‑((2‑氨基‑4‑甲基戊基)氧基)‑5H‑色烯并[3,4‑c]吡啶‑2‑基)氨基甲酸乙酯；N‑(8‑((2‑氨基‑1,1‑氘‑2,4‑二甲基戊基)氧基)‑5H‑色烯并[3,4‑c]吡啶‑2‑基)乙酰胺；(8‑((2‑氨基‑2,4‑二甲基戊基)氧基)‑7‑氰基‑5H‑色烯并[3,4‑c]吡啶‑2‑基)氨基甲酸甲酯；(S)‑(8‑((2‑氨基‑2,4‑二甲基戊基)氧基)‑7‑氰基‑5H‑色烯并[3,4‑c]吡啶‑2‑基)氨基甲酸甲酯；(S)‑(8‑((2‑氨基‑2,4‑二甲基戊基)氧基)‑5H‑色烯并[3,4‑c]吡啶‑2‑基)氨基甲酸乙酯；(S)‑(8‑((2‑氨基‑2,4‑二甲基戊基)氧基)‑1,9‑二氯‑5H‑色烯并[3,4‑c]吡啶‑2‑基)氨基甲酸甲酯；(S)‑(8‑((2‑氨基‑2,4‑二甲基戊基)氧基)‑9‑氯‑5H‑色烯并[3,4‑c]吡啶‑2‑基)氨基甲酸甲酯；(S)‑(8‑((2‑氨基‑4‑甲基戊基)氧基)‑7‑氰基‑5H‑色烯并[3,4‑c]吡啶‑2‑基)氨基甲酸甲酯；...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.化合物，其选自：
(S)-N-(8-((2-氨基-2,4-二甲基戊基)氧基)-5H-色烯并[3,4-c]吡啶-2-基)乙酰胺；
(R)-N-(8-((2-氨基-2,4-二甲基戊基)氧基)-5H-色烯并[3,4-c]吡啶-2-基)乙酰胺；
N-(8-(((S)-2-氨基-4-甲基戊基)氧基)-5-甲基-5H-色烯并[3,4-c]吡啶-4-基)乙酰
胺；
N-(8-(((S)-2-氨基-4-甲基戊基)氧基)-5-环丙基-5H-色烯并[3,4-c]吡啶-4-基)乙
酰胺；
(2S)-4-甲基-1-((5-(三氟甲基)-5H-色烯并[3,4-c]吡啶-8-基)氧基)戊-2-胺；
8-(((S)-2-氨基-4-甲基戊基)氧基)-5-环丙基-5H-色烯并[3,4-c]吡啶-4-胺；
(2S)-1-((5-异丙基-5H-色烯并[3,4-c]吡啶-8-基)氧基)-4-甲基戊-2-胺；
(2S)-4-甲基-1-((5-(三氟甲基)-5H-色烯并[3,4-c]吡啶-8-基)氧基)戊-2-胺：非对
映异构体1；
(2S)-4-甲基-1-((5-(三氟甲基)-5H-色烯并[3,4-c]吡啶-8-基)氧基)戊-2-胺：非对
映异构体2；
(S)-8-((2-氨基-4-甲基戊基)氧基)-N-甲基-5H-色烯并[3,4-c]吡啶-4-胺；
(2S)-1-((5-异丙基-5H-色烯并[3,4-c]吡啶-8-基)氧基)-4-甲基戊-2-胺；
(2S)-1-环丙基-3-((5-甲基-5H-色烯并[3,4-c]吡啶-8-基)氧基)丙-2-胺；
5,5,5-三氟-1-((5-甲基-5H-色烯并[3,4-c]吡啶-8-基)氧基)戊-2-胺；
(S)-8-((2-氨基-4-甲基戊基)氧基)-N-乙基-5H-色烯并[3,4-c]吡啶-2-胺；
(8-((2-氨基-2,4-二甲基戊基)氧基)-5H-色烯并[3,4-c]吡啶-2-基)氨基甲酸甲酯；
(S)-N-(8-((2-氨基-4-甲基戊基)氧基)-5H-色烯并[3,4-c]吡啶-2-基)异丁酰胺；
(S)-N-(8-((2-氨基-4-甲基戊基)氧基)-7-氯-5H-色烯并[3,4-c]吡啶-2-基)乙酰胺；
(S)-(8-((2-氨基-4-甲基戊基)氧基)-5H-色烯并[3,4-c]吡啶-2-基)氨基甲酸异丙
酯；
N-(8-((2-氨基-2,4-二甲基戊基)氧基)-7-(二氟甲氧基)-5H-色烯并[3,4-c]吡啶-2-
基)乙酰胺；
N-(8-((2-氨基-2,4-二甲基戊基)氧基)-7-甲氧基-5H-色烯并[3,4-c]吡啶-2-基)乙
酰胺；
(8-((2-氨基-2,4-二甲基戊基)氧基)-5H-色烯并[3,4-c]吡啶-2-基)氨基甲酸甲酯；
8-((2-氨基-2,4-二甲基戊基)氧基)-5H-色烯并[3,4-c]吡啶-2-胺；
(8-((2-氨基-2,4-二甲基戊基)氧基)-7-甲氧基-5H-色烯并[3,4-c]吡啶-2-基)氨基
甲酸甲酯；
(8-((2-氨基-2,4-二甲基戊基)氧基)-5H-色烯并[3,4-c]吡啶-2-基)氨基甲酸甲酯；
(S)-8-((2-氨基-4-甲基戊基)氧基)-9-氯-5H-色烯并[3,4-c]吡啶-2-胺；
(S)-N-(8-((2-氨基-4-甲基戊基)氧基)-5H-色烯并[3,4-c]吡啶-2-基)-3,5-二氟苯
甲酰胺；
(S)-N-(8-((2-氨基-4-甲基戊基)氧基)-5H-色烯并[3,4-c]吡啶-2-基)丙酰胺；
(S)-(8-((2-氨基-4-甲基戊基)氧基)-7-氯-5H-色烯并[3,4-c]吡啶-2-基)氨基甲酸
甲酯；
(8-((2-氨基-1,1-氘-2,4-二甲基戊基)氧基)-5H-色烯并[3,4-c]吡啶-2-基)氨基甲
酸甲酯；
(S)-(8-((2-氨基-4-甲基戊基)氧基)-5H-色烯并[3,4-c]吡啶-2-基)氨基甲酸乙酯；
N-(8-((2-氨基-1,1-氘-2,4-二甲基戊基)氧基)-5H-色烯并[3,4-c]吡啶-2-基)乙酰
胺；
(8-((2-氨基-2,4-二甲基戊基)氧基)-7-氰基-5H-色烯并[3,4-c]吡啶-2-基)氨基甲
酸甲酯；
(S)-(8-((2-氨基-2,4-二甲基戊基)氧基)-7-氰基-5H-色烯并[3,4-c]吡啶-2-基)氨
基甲酸甲酯；
(S)-(8-((2-氨基-2,4-二甲基戊基)氧基)-5H-色烯并[3,4-c]吡啶-2-基)氨基甲酸乙
酯；
(S)-(8-((2-氨基-2,4-二甲基戊基)氧基)-1,9-二氯-5H-色烯并[3,4-c]吡啶-2-基)
氨基甲酸甲酯；
(S)-(8-((2-氨基-2,4-二甲基戊基)氧基)-9-氯-5H-色烯并[3,4-c]吡啶-2-基)氨基
甲酸甲酯；
(S)-(8-((2-氨基-4-甲基戊基)氧基)-7-氰基-5H-色烯并[3,4-c]吡啶-2-基)氨基甲
酸甲酯；
(S)-N-(8-((2-氨基-2,4-二甲基戊基)氧基)-7-甲氧基-5H-色烯并[3,4-c]吡啶-2-
基)乙酰胺；
(S)-(8-((2-氨基-2,4-二甲基戊基)氧基)-7-甲氧基-5H-色烯并[3,4-c]吡啶-2-基)
氨基甲酸甲酯；
(S)-8-((2-氨基-2,4-二甲基戊基)氧基)-7-氯-5H-色烯并[3,4-c]吡啶-2-胺；
(S)-8-((2-氨基-2,4-二甲基戊基)氧基)-5H-色烯并[3,4-c]吡啶-2-胺；
(S)-N-(8-((2-氨基-2,4-二甲基戊基)氧基)-7-氯-5H-色烯并[3,4-c]吡啶-2-基)乙
酰胺；
(S)-(8-((2-氨基-2,4-二甲基戊基)氧基)-7-氯-5H-色烯并[3,4-c]吡啶-2-基)氨基
甲酸甲酯；
(S)-(8-((2-氨基-2,4-二甲基戊基)氧基)-7-氯-5H-色烯并[3,4-c]吡啶-2-基)氨基
甲酸乙酯；
(8-((2-氨基-1,1-氘-2,4-二甲基戊基)氧基)-7-氰基-5H-色烯并[3,4-c]吡啶-2-基)
氨基甲酸甲酯；
(S)-(8-((2-氨基-2,4-二甲基戊基)氧基)-9-氟-5H-色烯并[3,4-c]吡啶-2-基)氨基
甲酸甲酯；
(8-...

【专利技术属性】
技术研发人员：VM弗鲁杜拉，潘森梁，R拉贾马尼，JE马科，JJ布伦森，CD兹尔巴，SJ纳拉，MS卡拉索卢胡，
申请(专利权)人：百时美施贵宝公司，
类型：发明
国别省市：美国;US