二甲基吡啶胺衍生物及其医药用途制造技术

本发明专利技术提供一种式(I)的二甲基吡啶胺化合物，另提供一种包含金属离子和这类化合物的药物组合物，再提供一种使用这类化合物治疗与含磷脂质丝胺酸进出的细胞相关病症的方法。

Two methyl pyridine derivatives and medicinal use thereof

The present invention provides a type (I) two methyl pyridine amine compounds, a pharmaceutical composition is provided comprising a metal ion and the compounds, and then provides a method of using such compounds to treat with phospholipids serine and cell related disorders.

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术是关于一种二甲基吡啶胺衍生物及其医药用途，尤指一种用于传输医药试剂至标的疾病部位的二甲基吡啶胺衍生物。先前技术磷脂质丝胺酸(PS)是一种膜磷脂质，一般位于健全细胞的膜内表面。在特定环境下，PS亦存在于膜外表面上(参见Leventisetal.,Annu.Rev.Biophys.2010,39,407-27)。具体来说，PS暴露在癌细胞的外表面上(参见Thorpeetal.,BreastCancerResTreat1995,36(2),237-51；Ranetal.,Int.J.Radiat.Oncol.Biol.Phys.2002,54(5),1479-84以及Thorpe,Thromb.Res.2010,125Suppl2,S134-137)。此外，近年研究发现PS存在于肿瘤血管及肿瘤衍生的微血管内(参见Staffordetal.,Neoplasia.2011,13,299-308；及Yinetal.,CancerImmunologyResearch2013,1,1-13)。此外，在多种致病粒如细菌及病毒中，PS大量暴露在膜外表面上(参见Huangetal.,CancerRes.2005,65(10),4408-16；及Whiteetal.,Bioconjug.Chem.2010,21(7),1297-1304)。最终当细胞死亡路径异常时，PS被发现于细胞的外侧表面。举例说明，除了癌症以外的病症，例如神经退化性障碍、心血管疾病、自身免疫性疾病、以及代谢性疾病皆验证了PS的表面位置(参见Smithetal.,Mol.Pharm.2011,8(2),583-90)。因此，PS提供了用于医药试剂输送的有效标的，可应用于治疗上述病症。现今使用磷脂结合蛋白V(ProteinAnnexinV)透过连结至PS。然而，此种连结需要大量钙离子(Ca2+)，可能会活化“翻转酶(scramblases)”而使邻近正常细胞内的PS外露出来，导致标的到正常细胞的错误情形。因此，目前亟需发展一种传输试剂，能够选择性连结与疾病相关的PS，以达到医药试剂的专一定位输送。
技术实现思路
本专利技术是在不经意的情况下发现：特定二甲基吡啶胺衍生物用于传输医药试剂至标的疾病部位相当有效，其中该标的疾病部位于细胞膜外表面上具有磷脂质丝胺酸。本专利技术的一个目的在于提供一种下式(I)的化合物。上式(I)的化合物，每一A1、A2、A3、A4、A5、A6及B1各自独立为一C1-C6二价脂肪基、一C1-C6二价杂脂肪基、一二价芳香基、或一二价杂芳香基；B2为一键结、一C1-C6二价脂肪基、一C1-C6二价杂脂肪基、一二价芳香基、一二价杂芳香基、D1-NR1-C(O)-D2、D1-C(O)NR1-D2-NR1’-C(O)-D3、D1-D2-C(O)-NR1-C(O)-D3、或D1-D2-D3，每一D1、D2、D3各自独立为一C1-C6二价脂肪基、一C1-C6二价杂脂肪基、一二价芳香基、一二价杂芳香基、一C1-C10二价芳烷基、或一C1-C10二价杂芳烷基、且每一R1及R1’各自独立为H、一C1-C6二价杂脂肪基、一二价芳香基、一二价杂芳香基、或一C1-C10二价芳烷基；每一L1及L2各自独立为一键结、NR2、NR2C(O)、NR2C(S)、NR2CR3R4、NR2SO2、NR2C(O)NR3、或NR2C(S)NR3，每一R2、R3、及R4各自独立为H、一C1-C6单价脂肪基、一C1-C6单价杂脂肪基、一单价芳香基、一单价杂芳香基、一C1-C14单价芳烷基、一C1-C14单价杂芳烷基、C(s)R’、或C(O)R’，其中R’为一C1-C6单价脂肪基、一C1-C6单价杂脂肪基、一单价芳香基、一单价杂芳香基、一C1-C14单价芳烷基、一C1-C14单价杂芳烷基，且L1及L2中至少一个非为一键结；每一W1、W2、W3、W4、W5、W6、W7、及W8各自独立为N或CR5，R5为H、卤素、氰基、氨基、羟基、硝基、巯基、一C1-C6脂肪基、一C1-C6杂脂肪基、或一卤素脂肪基；X为一键结、氧、硫、或NR6，R6为H、一C1-C6单价脂肪基、一C1-C6单价杂脂肪基、一单价芳香基、一单价杂芳香基一C1-C14单价芳烷基、或一C1-C14单价杂芳烷基；Y为一芳香环或一杂芳香环；以及Z为一疗效部。上式(I)的化合物，每一脂肪基、杂脂肪基、芳烷基、及杂芳烷基为未经取代或经卤素、氰基、氨基、羟基、硝基、巯基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷胺基、C1-C12二烷胺基、及C1-C6卤素烷基取代；且每一芳香基和杂芳香基为未经取代或经卤素、氰基、氨基、羟基、硝基、巯基、一C1-C6脂肪基、一C1-C6杂脂肪基、或一卤素脂肪基取代。如上述式1的化合物的一实施方案中，Y为式1所示的化合物的另一实施方案中，每一W1、W2、W3、及W4为N，且每一W5、W6、W7、及W8为CH；或者每一W1、W2、W3、及W8为N，且每一W4、W5、W6、及W7为CH。式1所示的化合物的再一实施方案中，每一A1、A2、A3、A4、A5、及A6为亚甲基。式1所示的化合物的又一实施方案中，B1可为乙烯基、丙烯基、丁烯基、或亚己基；X可为O或NH；L2可为C(O)。并且，在上述化合物中，L1可为一键结、NH、NHCH2、NHC(O)、NHSO2、NHC(O)NH、此外，在式(I)的化合物中，B2可为一键结、乙烯基、亚苯基、在式(I)的化合物中，Z为一疗效部，由疗效药物形成。Z透过一键结连接至L2，例如酰胺键或酯或硫酯键。透过酵素水解而由式(I)释出，Z转变成一具有细胞毒杀效果(例如抗增生)的疗效药物。Z较佳为一抗癌疗效部、一抗病毒疗效部、一抗菌疗效部、一免疫刺激疗效部、一免疫抑制疗效部、一用于治疗心血管疾病的疗效部、或一细胞毒杀性部。Z的范例可包含但不限于：于本专利技术中，使用的“脂肪基”一词表示饱和或不饱和、线性或支链、非环状、环状或多环的碳氢基团；范例包含但不限于：烷基、亚烷基、烯基、亚烯基、炔基、亚炔基、环烷基、环亚烷基、环烯基、环亚烯基、环炔基和环亚炔基(cycloalkynylene)。于本专利技术中，使用的“杂脂肪基”一词表示包含至少一杂原子的脂肪基，杂原子是选自由氮(N)、氧(O)、磷(P)、硼(B)、硫(S)、硅(Si)、锑(Sb)、铝(Al)、锡(Sn)、砷(As)、硒(Se)及锗(Ge)。于本专利技术中，使用的“卤素脂肪基”一词表示经一或多个卤素原子取代的脂肪基团。于本专利技术中，使用的“烷基”一词表示含1-20个(例如1-10个及1-6个)碳原子的直链或支链烃基；范例包含甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、和叔丁基。于本专利技术中，使用的“亚烷基”一词表示二价烷基；范例包含：–CH2–、–CH2CH2–、–CH2CH2CH2–、–CH2(CH3)CH2–、及–CH2CH2CH2CH2–。于本专利技术中，使用的“卤素烷基”一词表示经一或多个卤素原子(氯、氟、溴或碘)取代的烷基；范例包含三氟甲基、溴甲基及4,4,4-三氟丁基。“卤素亚烷基”一词表示二价卤烷基。“杂亚烷基”一词表示二价烷基，其中一个或多个碳原子是经杂原子(例如氧(O)、氮(N)、磷(P)及硫(S))取代。“烷氧基”一词表示–O–烷基本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种化合物，如式(I)所示：其中，每一A1、A2、A3、A4、A5、A6及B1各自独立为一C1‑C6二价脂肪基、一C1‑C6二价杂脂肪基、一二价芳香基、或一二价杂芳香基；B2为一键结、一C1‑C6二价脂肪基、一C1‑C6二价杂脂肪基、一二价芳香基、一二价杂芳香基、D1‑NR1‑C(O)‑D2、D1‑C(O)NR1‑D2‑NR1’‑C(O)‑D3、D1‑D2‑C(O)‑NR1‑C(O)‑D3、或D1‑D2‑D3，每一D1、D2、D3各自独立为一C1‑C6二价脂肪基、一C1‑C6二价杂脂肪基、一二价芳香基、一二价杂芳香基、一C1‑C10二价芳烷基、或一C1‑C10二价杂芳烷基、且每一R1及R1’各自独立为H、一C1‑C6二价杂脂肪基、一二价芳香基、一二价杂芳香基、或一C1‑C10二价芳烷基；每一L1及L2各自独立为一键结、NR2、NR2C(O)、NR2C(S)、NR2CR3R4、NR2SO2、NR2C(O)NR3、或NR2C(S)NR3，每一R2、R3、及R4各自独立为H、一C1‑C6单价脂肪基、一C1‑C6单价杂脂肪基、一单价芳香基、一单价杂芳香基、一C1‑C14单价芳烷基、一C1‑C14单价杂芳烷基、C(s)R’、或C(O)R’，其中R’为一C1‑C6单价脂肪基、一C1‑C6单价杂脂肪基、一单价芳香基、一单价杂芳香基、一C1‑C14单价芳烷基、或一C1‑C14单价杂芳烷基，且L1及L2中至少一个非为一键结；每一W1、W2、W3、W4、W5、W6、W7、及W8各自独立为N或CR5，R5为H、卤素、氰基、氨基、羟基、硝基、巯基、一C1‑C6脂肪基、一C1‑C6杂脂肪基、或一卤素脂肪基；X为一键结、氧、硫、或NR6，R6为H、一C1‑C6单价脂肪基、一C1‑C6单价杂脂肪基、一单价芳香基、一单价杂芳香基、一C1‑C14单价芳烷基、或一C1‑C14单价杂芳烷基；Y为一芳香环或一杂芳香环；以及Z为一疗效部，其中，每一脂肪基、杂脂肪基、芳烷基、及杂芳烷基为未经取代或经卤素、氰基、氨基、羟基、硝基、巯基、C1‑C6烷氧基、C1‑C6烷胺基、C1‑C12二烷胺基、及C1‑C6卤素烷基取代；且每一芳香基和杂芳基为未经取代或经卤素、氰基、氨基、羟基、硝基、巯基、一C1‑C6脂肪基、一C1‑C6杂脂肪基、或一卤素脂肪基取代。...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2014.05.22 US 62/0017251.一种化合物，如式(I)所示：其中，每一A1、A2、A3、A4、A5、A6及B1各自独立为一C1-C6二价脂肪基、一C1-C6二价杂脂肪基、一二价芳香基、或一二价杂芳香基；B2为一键结、一C1-C6二价脂肪基、一C1-C6二价杂脂肪基、一二价芳香基、一二价杂芳香基、D1-NR1-C(O)-D2、D1-C(O)NR1-D2-NR1’-C(O)-D3、D1-D2-C(O)-NR1-C(O)-D3、或D1-D2-D3，每一D1、D2、D3各自独立为一C1-C6二价脂肪基、一C1-C6二价杂脂肪基、一二价芳香基、一二价杂芳香基、一C1-C10二价芳烷基、或一C1-C10二价杂芳烷基、且每一R1及R1’各自独立为H、一C1-C6二价杂脂肪基、一二价芳香基、一二价杂芳香基、或一C1-C10二价芳烷基；每一L1及L2各自独立为一键结、NR2、NR2C(O)、NR2C(S)、NR2CR3R4、NR2SO2、NR2C(O)NR3、或NR2C(S)NR3，每一R2、R3、及R4各自独立为H、一C1-C6单价脂肪基、一C1-C6单价杂脂肪基、一单价芳香基、一单价杂芳香基、一C1-C14单价芳烷基、一C1-C14单价杂芳烷基、C(s)R’、或C(O)R’，其中R’为一C1-C6单价脂肪基、一C1-C6单价杂脂肪基、一单价芳香基、一单价杂芳香基、一C1-C14单价芳烷基、或一C1-C14单价杂芳烷基，且L1及L2中至少一个非为一键结；每一W1、W2、W3、W4、W5、W6、W7、及W8各自独立为N或CR5，R5为H、卤素、氰基、氨基、羟基、硝基、巯基、一C1-C6脂肪基、一C1-C6杂脂肪基、或一卤素脂肪基；X为一键结、氧、硫、或NR6，R6为H、一C1-C6单价脂肪基、一C1-C6单价杂脂肪基、一单价芳香基、一单价杂芳香基、一C1-C14单价芳烷基、或一C1-C14单价杂芳烷基；Y为一芳香环或一杂芳香环；以及Z为一疗效部，其中，每一脂肪基、杂脂肪基、芳烷基、及杂芳烷基为未经取代或经卤素、氰基、氨基、羟基、硝基、巯基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷胺基、C1-C12二烷胺基、及C1-C6卤素烷基取代；且每一芳香基和杂芳基为未经取代或经卤素、氰基、氨基、羟基、硝基、巯基、一C1-C6脂肪基、一C1-C6杂脂肪基、或一卤素脂肪基取代。2.如权利要求1所述的化合物，其中Y为3.如权利要求1所述的化合物，其中每一W1、W2、W3、及W4为N，且每一W5、W6、W7、及W8为CH。4.如权利要求1所述的化合...

【专利技术属性】
技术研发人员：陈炯东，夏克山，吴建煌，邹伦，赵宇生，
申请(专利权)人：美泰康公司，财团法人卫生研究院，
类型：发明
国别省市：美国;US