一种制备３，５－二甲基吡啶－Ｎ－氧化物的方法技术

本发明专利技术公开了一种制备３，５－二甲基吡啶－Ｎ－氧化物的方法，该方法先用氧化剂对３，５－二甲基吡啶进行氧化，然后对反应后溶液进行纯化得到产物３，５－二甲基吡啶－Ｎ－氧化物。本发明专利技术方法所得产物纯度高，并且制备方法简单，无需溶剂，成本低，对环境友好，宜于工业上连续化生产。

【技术实现步骤摘要】
,5-二甲基吡啶-n-氧化物的方法
本专利技术属于化学制药领域，具体涉及一种从3，5 — 二甲基吡啶直接采用氧化剂氧化制 备得到3,5—二甲基吡啶一N—氧化物的方法。3，5—二甲基吡啶是重要的有机合成原料，吡啶环上引入N—氧化物基团可提高其硝化 的反应能力，同时改变硝基进攻的方向。由于N—氧化物吡啶分子中氧的负电荷通过共轭 效应有相当大部分返回吡啶环中，形成p-:i共轭，因此被活化，硝基主要上在N—氧吡啶 环的2—位和4一位。同时N—氧化吡啶硝化衍生物上的硝基容易亲核取代，环碳上的垸基 也容易与醛，甚至不太活泼的醛都可以反应，氧上发生烷基化、酰基化或与酰氯反应得到 相应的烷氧基吡啶盐、ct-吡啶酮和酯；通过基团变换得到目标产物后，再采用催化方法和 化学方法还原或氢解很容易除去N—氧化吡啶的氧，这是合成通过对吡啶环上N—氧化后 制备吡啶类衍生物的重要手段。例如奥美拉唑重要中间体2 —氯甲基一4一甲氧基一3，5 —二甲基吡啶盐酸盐的合成就是先对原料3,5 — 二甲基吡啶或者2，3，5—三甲基吡啶进行N _氧化，然后再通过对吡啶环上基团变换得到该重要医药中间体。3,5 — 二甲基吡啶一N—氧化物结构式如下目前制备3,5 — 二甲基吡啶一N—氧化物的方法有选用各种氧化剂或者催化剂氧化烷 基吡啶得到吡啶氧化物，如EP:0103553、 SE:8204879、 US:4544750、 US:4620008用冰醋 酸作为溶剂，在没有催化剂的条件下进行3,5 — 二甲基吡啶一N—氧化反应，，但是溶剂冰 醋酸用量大(一般为吡啶用量的10 15倍)，且在反应结束时需加入大量的氢氧化钠中和，
技术介绍
产生大量的盐后再过滤除掉，工业生产上后处理比较麻烦，不利于工业化生产。另外，工业生产用钼、钩等金属氧化物作为催化剂进行催化氧化甲基吡啶。而金属氧 化物催化剂价格比较高，催化氧化过程中，催化剂会损失，回收这些金属氧化物催化剂时 需经过硫化，其活性金属组分由氧化态转化为硫化态后，才具有良好的加氢活性和活性稳 定性；或者直接焚烧，对环境危害较大，而且后处理时部分催化剂会溶于萃取甲基吡啶一 N—氧化物的有机相中，不能使催化剂与甲基吡啶一N—氧化物分离彻底，从而影响了产物 吡啶一N—氧化物的纯度和品质。
技术实现思路
本专利技术的目的是克服上述不足之处提供一种直接氧化3，5 — 二甲基吡啶得到3,5 — 二甲 基吡啶一N—氧化物的方法，该方法易于操作，后处理简单，符合工业上连续化生产要求， 并且氧化过程中无需使用任何溶剂。本专利技术的目的是通过以下方案实施的,5 —二甲基吡啶一N—氧化物的方法，其特征在于该方法将3,5—二甲基吡 啶加热升温至40'C 9(TC,分两批次加入氧化剂，第一次加入氧化剂后，继续加热至溶液 温度达到8(TC 100'C时，保温反应1 6小时；然后降温至4(TC 9CTC，再加入氧化剂， 继续加热溶液至温度达到80'C 100'C时，保温反应12~16小时。上述保温反应过夜步骤后，得到3,5 — 二甲基吡啶一N—氧化物溶液，纯化即得3,5— 二甲基吡啶一N—氧化物固体。所述的纯化可以是将3,5 — 二甲基吡啶一N—氧化物溶液经二氯甲垸或氯仿进行萃取， 再对有机相进行脱水、过滤、滤液蒸干，得到白色固体3,5 — 二甲基吡啶一N—氧化物。上述3,5 —二甲基吡啶与氧化剂的用量摩尔比是1:1 2.8。选用氧化剂可以为过氧化苯甲酸、过氧化氢、过氧乙酸、过氧化苯二甲酸、高硼酸钠 或次氯酸钠，优选过氧乙酸或者重量百分比浓度为30%以上的H202。上述方法中选用滴加方式或者连续少量进料方法加入氧化剂，由于氧化反应为放热反 应，如果加料过快，则会使温度骤升，不宜控制。氧化剂加入的温度可在4(TC 10(TC之间，优选40'C 90'C之间，如果温度过高则会 使氧化剂分解加剧，温度较低于40'C不利于反应的进行。上述氧化剂分两批次加入，第一次加入的量大于总重量的1/2，分批加氧化剂对反应 向正反应方向有利，从而使氧化更完全。本专利技术与现有技术比较的有益效果本专利技术是一种不需要溶剂冰醋酸(作为催化剂) 的加入，而直接采用氧化剂氧化3,5 — 二甲基吡啶得到3，5 — 二甲基吡啶一N—氧化物。而 该氧化剂氧化后的产物为清洁物质1120，不影响3，5 — 二甲基吡啶一N—氧化物的生成、提 纯；可以直接减压蒸馏除去，亦可用；氯甲烷、氯仿进行萃取，萃取之后用无水硫酸镁或 者无水硫酸钠对有机相进行脱水，常压蒸馏脱除二氯甲垸、氯仿即可得到纯度较高的3，5 一二甲基吡啶一N—氧化物白色固体。多余的该氧化剂也可以用甲醛、FeCl3溶液、Mn02 等除去(直接加到反应结束后的溶液中，搅拌加速多余氧化剂分解，然后再通过蒸馏或萃 取过滤的方法除去这些物质)。如若后续反应是在水相或者有机相中反应的话，可不必将—3，5 — 二甲基吡啶一N—氧化 物固体提出，只需对3,5 — 二甲基吡啶一N—氧化物溶液进行浓縮，然后直接转入下步反应。 本专利技术所述百分比浓度均为重量百分比浓度。 _本专利技术的氧化方法拓展了工业上连续化生产吡啶系列N—氧化物下游衍生物的工艺， 并且所得3,5 —二甲基吡啶—N—氧化物收率高达至98.32%，纯度经HPLC分析达到99.88 %，分离方法简单，无需溶剂，降低成本，减少环境污染，宜于工业上连续化生产。具体实施方案通过实施例可以进一步理解本专利技术，但不能限制本专利技术的内容。 实施例1:(1)在500ml四口烧瓶中加入70ml的3,5 — 二甲基吡啶(浓度为96.9X),进行加热升 温至50'C，按照滴加方式加入重量百分比浓度为30%11202，分两次加入，首先加入55.5g 的30%H2O2，控制加料速度0.1 0.2ml/秒，在3小时内加完，然后加热溶液，温度达到 80'C时，保温反应3小时；然后降温至50'C,再加入33.3g30XH2O2在1个小时内加完， 加热溶液，温度达到IOO'C时，保温反应12小时，得到3,5 —二甲基吡啶一N—氧化物溶液；将3,5 —二甲基吡啶一N—氧化物溶液经二氯甲烷进行萃取，用无水硫酸镁对有机相进 行脱水处理，过滤后，对滤液进行减压蒸馏至干，得到白色固体3,5 — 二甲基吡啶一N—氧 化物68.5g，收率为95.21%， HPLC纯度为99.79%。实施例2:(1)在500ml四口烧瓶中加入70ml的3,5—二甲基吡啶(浓度为96.9%),进行加热升 温至70'C，加入过氧化苯甲酸，按照滴加方式分两次加入，首先加入150g的过氧化苯甲 酸，控制好加料速度0.1 0.21111/秒，在6小时内加完，然后加热溶液，温度达到80'C时，保温反应6小时；然后降温至40°C，再加入80g的过氧化苯甲酸在1个小时内加完，加 热溶液，温度达到80'C时，保温反应16小时，得到3,5—二甲基吡啶—N—氧化物溶液；将3,5 — 二甲基吡啶一N—氧化物溶液经二氯甲垸进行萃取，用无水硫酸镁对有机相进 行脱水处理，过滤后，对滤液进行减压蒸馏至干，得到白色固体3,5 — 二甲基吡啶一N—氧 化物66.91g，收率是96.32%， HPLC纯度为96.47% 。实施例3:(1)在500ml四口烧瓶中加入70ml的3,5 —二甲基吡啶(浓度为本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种制备３，５－二甲基吡啶－Ｎ－氧化物的方法，其特征在于该方法将３，５－二甲基吡啶加热升温至４０℃～９０℃，分两批次加入氧化剂，第一次加入氧化剂后，继续加热至溶液温度达到８０℃～１００℃时，保温反应１～６小时；然后降温至４０℃～９０℃，再加入氧化剂，继续加热溶液至温度达到８０℃～１００℃时，保温反应１２～１６小时。

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：杨寿海，秦必政，薛谊，刘善和，葛九敢，
申请(专利权)人：南京第一农药集团有限公司，
类型：发明
国别省市：84[中国|南京]