单环吡啶衍生物的盐及其晶体制造技术

本发明专利技术提供了可以用作药品的活性药物成分的盐，该盐包括由选自琥珀酸和马来酸组成的组的有机羧酸和由化学式(I)表示的化合物；或该盐的晶体。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及具有FGFR抑制作用的单环吡啶衍生物的盐及其晶体。
技术介绍
FGF(成纤维细胞生长因子)被称为生长因子，用于控制各种多种生理机能诸如细胞生长、细胞迁移、细胞浸润、细胞存活、分化诱导、伤口愈合以及血管生成。FGF通过FGF受体(FGFRs：FGFR1、FGFR2、FGFR3和FGFR4)(即受体酪氨酸激酶)控制不同的生理机能。每个FGFR包含一个胞外域、一个跨膜域以及一个胞内酪氨酸激酶域的三个类型的域。当一个FGF结合到一个FGFR的胞外域时，该受体的一个二聚物形成。此后，该胞内酪氨酸激酶被激活，并且然后主要通过一个MAPK(丝裂原活化蛋白激酶)/ERK(胞外信号调节激酶)通道或一个PI3K(磷脂酰肌醇3-激酶)/Akt通道传送胞内信号。同时，已经报道了不同的癌症诸如乳腺癌、膀胱癌、EMS(8p11骨髓增生综合征)、胃癌、子宫内膜癌以及前列腺癌是由FGF/FGFR信号异常伴随FGF产生增强、FGFR基因扩增、FGFR过量表达、FGFR融合蛋白产生、FGFR突变以及类似情况的诱导引起的结果(非专利文献1)。此外，以下各项已被报道为伴随着FGF/FGFR信号异常的癌症：非小细胞肺癌、小细胞肺癌、卵巢癌、肉瘤、结肠癌、黑色素瘤、成神经胶质细胞瘤、星形胶质细胞瘤、以及头颈癌(非专利文献2和3)、甲状腺癌(非专利文献4)、胰腺癌(非专利文献5和6)、肝癌(非专利文献7)、皮肤癌(非专利文献8)、肾癌(非专利文献9)、以及肺鳞状细胞癌等(非专利文献10、11、和12)。另外，该FGF/FGFR信号是内皮细胞中主要的血管原性信号之一，连同VEGF(血管内皮生长因子)/KDR(含激酶插入区受体)信号，并且被报道参与肿瘤基质细胞(成纤维细胞)和癌细胞之间的相互作用中(非专利文献1)。因此，靶向FGF/FGFR信号的FGFR抑制剂预期充当一种抗肿瘤药，基于它的对抗信号异常的抑制作用和它的对抗血管原性信号的抑制作用，对抗伴随FGF/FGFR信号异常的癌症。最近，已报道了一种被认为是不易被另一种信号的对抗效应所影响的选择性的FGFR抑制剂，诸如对抗FGFR1、FGFR2或FGFR3的选择性的FGFR抑制剂，其在结构上明显不同于本专利技术的化合物。然而，在作为用于人类的抗肿瘤药物的开发中，该选择性的FGFR抑制剂落后于一种同时靶向FGF/FGFR信号和VEGF/KDR信号两者的抗肿瘤药，并且还未在市场上推行(非专利文献13和14，专利文献1和2)。专利文献3披露了嘧啶衍生物但未披露对抗FGF/FGFR信号的信号异常的抑制作用。专利文献4披露了抑制由VEGF和FGF诱导的血管生成的吡啶衍生物或嘧啶衍生物。然而，这些文献都没有披露本专利技术的这些化合物。引用清单专利文献专利文献1：国际公开号WO2008/075068专利文献2：国际公开号WO2006/000420专利文献3：国际公开号WO2002/032872专利文献4：国际公开号WO2004/020434非专利文献非专利文献1：尼古拉斯(Nicholas)等人，“成纤维细胞生长因子信号转导：从发育到癌症(Fibroblastgrowthfactorsignalling：fromdevelopmenttocancer)”，《自然癌症综述》(NatureReviewsCancer)，2010；10：116-129非专利文献2：乔真维斯彻(JorgenWESCHE)等人，癌症中的成纤维细胞生长因子及其受体(Fibroblastgrowthfactorsandtheirreceptorsincancer)，《生物化学杂志》(BiochemJ.)，2011：437；199-213非专利文献3：真纳罗丹尼尔(GennaroDaniele)等人，FGF受体抑制剂：在癌症疗法中的作用(FGFReceptorInhibitors：RoleinCancerTherapy)，《最新肿瘤学报告》(CurrOncolRep.)，2012；14：111-119非专利文献4：罗赞圣伯纳德(RosanneSt.Bernard)等人，成纤维细胞生长因子受体在甲状腺肿瘤中作为分子靶点(FibroblastGrowthFactorReceptorsasMolecularTargetsinThyroidCarcinoma)，《内分泌学》(Endocrinology)，2005；146：1145-1153非专利文献5：森川智之石渡(ToshiyukiIshiwata)等人，成纤维细胞生长因子受体2IIIc的加强表达促进人类胰腺癌细胞增殖(EnhancedExpressionofFibroblastGrowthFactorReceptor2IIIcPromotesHumanPancreaticCancerCellProliferation)，《美国病理学杂志》(AmJPathol.)，2012；180：1928-1941非专利文献6：G陈(GChen)等人，抑制内源性SPARC提高胰腺癌细胞生长：由FGFR1-III同种型表达调节(InhibitionofendogenousSPARCenhancespancreaticcancercellgrowth：modulationbyFGFR1-IIIisoformexpression)，《英国癌症杂志》(BrJCancer)，2010；102：188-195非专利文献7：多萝西M.弗然彻(DorothyM.French)等人，在临床前小鼠模型中靶向FGFR4抑制肝细胞癌(TargetingFGFR4InhibitsHepatocellularCarcinomainPreclinicalMouseModels)，《公共科学图书馆·综合》(PLoSOne.)，2012；7：e36713非专利文献8：阿梅勒洛吉(ArmelleLogie)等人，在小鼠和人类中酪氨酸激酶受体FGFR3的激活突变与良性皮肤肿瘤有关(ActivatingmutationsofthetyrosinekinasereceptorFGFR3areassociatedwithbenignskintumorsinmiceandhumans)，《人类分子遗传学》(HumMolGenet)，2005；14：1153-1160非专利文献9：提斯马菲亚I(TsimafeyeuI)等人，在肾细胞癌中成纤维细胞生长因子受体FGFR1和FGFR2的超表达(OverexpressionoffibroblastgrowthfactorreceptorsFGFR1andFGFR2inrenalcellcarcinoma)，《斯堪的纳维亚泌尿外科和肾脏学杂志》(ScandJUrolNephrol)，2011；45：190-195非专利文献10：乔纳森韦斯(JonathanWeiss)等人，在鳞状细胞肺癌中频繁的和病灶的FGFR1扩增与在治疗上驯良的FGFR1依赖有关(FrequentandFocalFGFR1AmplificationAssociateswithTherapeuticallyTractableFGFR1DependencyinSquamousCellLungCancer本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种盐，由通过化学式(I)表示的5‑({2‑[({4‑[1‑(2‑羟基乙基)哌啶‑4‑基]苯基}羰基)氨基]吡啶‑4‑基}氧基)‑6‑(2‑甲氧基乙氧基)‑N‑甲基‑1H‑吲哚‑1‑甲酰胺：和琥珀酸或马来酸组成。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2014.08.18 JP 2014-16611...

【专利技术属性】
技术研发人员：尾崎俊亮，吉田贤史，
申请(专利权)人：卫材RD管理有限公司，
类型：发明
国别省市：日本;JP