一类组蛋白去甲基化酶JMJD3抑制剂及其制备方法和用途技术

本发明专利技术涉及通式(I)的化合物，其立体异构体、可药用盐、前药、溶剂化物、水合物、酯和晶型。本发明专利技术通式(I)的化合物可抑制组蛋白去甲基化酶JMJD3，用于调控细胞的表观状态和治疗由组蛋白去甲基化酶JMJD3介导的一系列疾病和症状，具体包括治疗肺癌、肝癌、初级霍奇金淋巴瘤、一些血液学恶性肿瘤、炎症以及自免疫疾病等。

Histone demethylation enzyme JMJD3 inhibitor, preparation method and application thereof

The present invention relates to compounds of formula (I), which are stereoisomers, pharmaceutically acceptable salts, prodrugs, solvates, hydrates, esters and crystals. The general formula (I) compounds can inhibit histone demethylase JMJD3, for a series of diseases and symptoms in the regulation of cell surface appearance and treatment by histone demethylase JMJD3 mediated, including the treatment of lung cancer, liver cancer, Hodgkin's lymphoma, some primary hematologic malignant tumor, inflammation and self immune disease.

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及一类新型的组蛋白去甲基化酶JMJD3抑制剂及其制备方法和用途；本专利技术还涉及此类化合物在制备用于治疗由组蛋白去甲基化酶JMJD3介导的疾病的药物中的应用，具体涉及在制备治疗肿瘤、炎症以及自身免疫等疾病药物中的应用。
技术介绍
表观遗传学是20世纪80年代逐渐兴起的一门学科，是在研究与经典孟德尔遗传学遗传法则不相符的许多生命现象过程中逐步发展起来的。表观遗传学由C.H.Waddington于1942年作为一个后生论和遗传学的合词而提出。表观遗传学又称“拟遗传学”、“表遗传学”、“外遗传学”以及“后遗传学”(英文epigenetics)。在生物学和特定的遗传学领域，研究的是在不改变DNA序列的前提下，某些机制所引起的可遗传的基因表达或细胞表现型的变化。表观遗传学主要研究内容大致包括两方面：一类为基因选择性转录表达的调控，有DNA甲基化，基因印记，组蛋白共价修饰，染色质重塑；另一类为基因转录后的调控，包含基因组中非编码的RNA，微小RNA，反义RNA，内含子及核糖开关等。染色质的基本单位是核小体，核小体是由DNA与组蛋白构成，组蛋白有五种类型：H1、H2A、H2B、H3、H4。染色质结构状态能影响基因表达，当组蛋白把DNA围绕成压缩状态DNA不能转录，当组蛋白与DNA形成疏松状态DNA能转录，组蛋白和DNA进行表观修饰可改变染色质结构状态从而导致导致基因激活或沉默。组蛋白H3和H4的氨基末端露在外面，可以进行共价修饰，如乙酰化与去乙酰化、磷酸化与去磷酸化、甲基化与去甲基化等。组蛋白甲基化调控着重要的细胞过程，比如DNA修复、细胞周期进程、细胞分化和基因表达。组蛋白甲基化是一个可逆过程，是由组蛋白甲基转移酶(HMTs)和组蛋白去甲基化酶共同参与形成和维持不同的组蛋白甲基化状态。组蛋白去甲基化酶主要有赖氨酸特定的去甲基化酶1(LSD1)和JumonjiC(JmjC)家族两类。LSD1可以去除单、双甲基化，JmjC家族可以去除三甲基化等。赖氨酸三甲基化的去除，可以相应的影响端粒的长度，是作为表观遗传修饰的重要途径，可能调控机体增殖，衰老，肿瘤发生等重要生物学过程。JmjC家族属于最大的赖氨酸去甲基化酶(KDM)家族，人体内大约有20种，可分为五个亚型包括KDM2/7，KDM3，KDM4(JMJD2)，KDM5，KDM6(JMJD3和UTX)，JmjC家族是Fe2+和α-酮戊二酸依赖的氧化酶，依赖这些共因子去除赖氨酸上的甲基化，JmjC去甲基化酶家族在多种类型的肿瘤中过表达，如JMJD2在乳腺癌中过表达，JMJD3在肺癌、肝癌和多种血液系统恶性肿瘤等癌症中过表达，JMJD3在患有ANCA相关血管炎的嗜中性粒细胞和初级霍奇金淋巴瘤中也过表达。JmjC家族的UTX和JMJD3可以催化而移去H3K27位置的赖氨酸的甲基，UTX和JMJD3通过激活HOX基因而参与细胞分化和多能细胞抑制过程。其中UTX调节了RB依赖的细胞命运控制，而JMJD3通过激活INK4b-ARF-INK4a位点而参与了癌基因诱导的衰老。这些为我们后续的抑制剂研究带来更好的机遇。
技术实现思路
本专利技术的一个目的在于提供一类结构新颖的组蛋白去甲基化酶JMJD3抑制剂，即由通式(I)表示的化合物，其立体异构体、可药用盐、前药、溶剂化物、水合物、酯和晶型，其可用于治疗、预防和抑制由组蛋白去甲基化酶JMJD3介导的相关疾病；本专利技术的另一目的在于提供一种制备通式(I)表示的化合物的方法；本专利技术的还一目的在于提供一种含有由通式(I)表示的化合物、其立体异构体、可药用盐、前药、溶剂化物、水合物、酯或晶型的药物组合物；本专利技术的又一目的在于提供所述的由通式(I)表示的化合物、其立体异构体、可药用盐、前药、溶剂化物、水合物、酯或晶型的用途；所述的由通式(I)表示的化合物、其立体异构体、可药用盐、前药、溶剂化物、水合物、酯或晶型为作用于组蛋白去甲基化酶的选择性抑制剂，其能对组蛋白去甲基化酶的去甲基化作用进行抑制，特别是对JMJD3的去甲基化作用进行抑制从而产生生物活性。本专利技术的再一目的在于提供了由通式(I)表示的化合物、其立体异构体、可药用盐、前药、溶剂化物、水合物、酯或晶型用于制备治疗肿瘤、炎症以及自身免疫等疾病的药物的用途。本专利技术提供一类具有如下结构通式(I)表示的化合物，及其立体异构体、可药用盐、前药、溶剂化物、水合物、酯和晶型。其中：当Y为N，X为C时，R3为R1可为R2可以为5-6元芳香环或者杂芳香环，杂芳香环中包含一个或者多个杂原子，杂原子独立的选自N、O或者S，且杂原子与嘧啶环(即X、Y所在的六元环)相连，其中芳香环或者杂芳香环有一个或者多个取代基，取代基独立的选自：氢、卤素、羟基、C1-C3直链或支链烷基或C1-C3直链或支链烷氧基取代基；或者R2为NRaRb，其中Ra和Rb彼此相同或不同，并各自独立地选自：4-7元脂肪环、芳香环稠合的4-7元脂肪环、C1-C5直链或支链烷基、C1-C3直链或支链烷氧基、杂芳香环连接的C1-C3烷基；或者，NRaRb形成5-8元杂脂肪环、芳香环或杂芳香环稠合或偶联或桥连的5-8元杂脂肪环(其中杂脂肪环和杂芳香环中各自独立的包含一个或者多个杂原子，所述杂原子选自N、O或者S)，上述杂脂肪环或芳香环或杂芳香环还可以有一个或者多个取代基，取代基独立选自：卤素、羟基、乙酰基、二甲氨基、C1-C3直链或支链烷基或C1-C3直链或支链烷氧基；或者，当X为N，Y为C时，R3可以为下面的环系：R1可为R2可以为5-6元芳香环或者杂芳香环，杂芳香环中包含一个或者多个杂原子，杂原子独立的选自N、O或者S，且杂原子与嘧啶环(即X、Y所在的六元环)相连，其中芳香环或者杂芳香环有一个或者多个取代基，取代基独立的选自：氢、卤素、羟基、C1-C3直链或支链烷基或C1-C3直链或支链烷氧基取代基；或者R2为NRaRb，其中Ra和Rb彼此相同或不同，并各自独立地选自：4-7元脂肪环、芳香环稠合的4-7元脂肪环、C1-C5直链或支链烷基、C1-C3直链或支链烷氧基、杂芳香环连接的C1-C3烷基；或者，NRaRb形成5-8元杂脂肪环、芳香环或杂芳香环稠合或偶联或桥连的5-8元杂脂肪环(其中杂脂肪环和杂芳香环中各自独立的包含一个或者多个杂原子，所述杂原子选自N、O或者S)，上述杂脂肪环或芳香环或杂芳香环还可以有一个或者多个取代基，取代基独立选自：卤素、羟基、乙酰基、二甲氨基、C1-C3直链或支链烷基或C1-C3直链或支链烷氧基；优选地：当Y为N，X为C时，R3为R1为R2为或者，当X为N，Y为C时，R3可以为下面的环系：R1可以为R2可以为最优选地，所述结构通式(I)表示的化合物选自下列化合物：所述结构通式(I)表示的化合物的酯是指所述化合物的羧酸采用前药策略所制备的酯，如甲酯、乙酯等。有文献(Nature488,404–408，doi:10.1038/nature11262)表明化合物成酯后可以产生明显的细胞效应，如文章中的GSK-J1与GSK-J4。我们也进行了实验测试，数据表明(见后文的表2，表3)制备成酯后可以进入细胞，发挥其生物功能。通式(I)所示的化合物可以含有不对称或手性中心，因此可以以不同立体异构体形式存在。本专利技术化合物的所本文档来自技高网...

【技术保护点】
本专利技术提供一类具有结构通式(I)表示的化合物，其立体异构体、可药用盐、前药、溶剂化物、水合物、酯和晶型：其中：当Y为N，X为C时，R3为R1为R2为5‑6元芳香环或者杂芳香环，杂芳香环中包含一个或者多个N、O或者S且杂原子与嘧啶环相连，其中芳香环或者杂芳香环有一个或者多个取代基，取代基独立的选自卤素、羟基、C1‑C3直链或支链烷基或C1‑C3直链或支链烷氧基；或者R2为NRaRb，其中Ra和Rb彼此相同或不同，并各自独立地选自：氢、4‑7元脂肪环、芳香环稠合的4‑7元脂肪环、C1‑C5直链或支链烷基、C1‑C3直链或支链烷氧基、杂芳香环连接的C1‑C3烷基；或者，NRaRb形成5‑8元杂脂肪环、芳香环或杂芳香环稠合或偶联或桥连的5‑8元杂脂肪环，其中杂脂肪环和杂芳香环中各自独立的包含一个或者多个杂原子，所述杂原子选自N、O或者S，上述杂脂肪环或芳香环或杂芳香环还可以有一个或者多个取代基，取代基独立选自：卤素、羟基、乙酰基、二甲氨基、C1‑C3直链或支链烷基或C1‑C3直链或支链烷氧基；或者，当X为N，Y为C时，R3为下面的环系：R1为R2为5‑6元芳香环或者杂芳香环，杂芳香环中包含一个或者多个N、O或者S且杂原子与嘧啶环相连，其中芳香环或者杂芳香环有一个或者多个取代基，取代基独立的选自卤素、羟基、C1‑C3直链或支链烷基或C1‑C3直链或支链烷氧基；或者R2为NRaRb，其中Ra和Rb彼此相同或不同，并各自独立地选自：氢、4‑7元脂肪环、芳香环稠合的4‑7元脂肪环、C1‑C5直链或支链烷基、C1‑C3直链或支链烷氧基、杂芳香环连接的C1‑C3烷基；或者，NRaRb形成5‑8元杂脂肪环、芳香环或杂芳香环稠合或偶联或桥连的5‑8元杂脂肪环，其中杂脂肪环和杂芳香环中各自独立的包含一个或者多个杂原子，所述杂原子选自N、O或者S，上述杂脂肪环或芳香环或杂芳香环还可以有一个或者多个取代基，取代基独立选自：卤素、羟基、乙酰基、二甲氨基、C1‑C3直链或支链烷基或C1‑C3直链或支链烷氧基。...

【技术特征摘要】
1.本发明提供一类具有结构通式(I)表示的化合物，其立体异构体、可药用盐、前药、溶剂化物、水合物、酯和晶型：其中：当Y为N，X为C时，R3为R1为R2为5-6元芳香环或者杂芳香环，杂芳香环中包含一个或者多个N、O或者S且杂原子与嘧啶环相连，其中芳香环或者杂芳香环有一个或者多个取代基，取代基独立的选自卤素、羟基、C1-C3直链或支链烷基或C1-C3直链或支链烷氧基；或者R2为NRaRb，其中Ra和Rb彼此相同或不同，并各自独立地选自：氢、4-7元脂肪环、芳香环稠合的4-7元脂肪环、C1-C5直链或支链烷基、C1-C3直链或支链烷氧基、杂芳香环连接的C1-C3烷基；或者，NRaRb形成5-8元杂脂肪环、芳香环或杂芳香环稠合或偶联或桥连的5-8元杂脂肪环，其中杂脂肪环和杂芳香环中各自独立的包含一个或者多个杂原子，所述杂原子选自N、O或者S，上述杂脂肪环或芳香环或杂芳香环还可以有一个或者多个取代基，取代基独立选自：卤素、羟基、乙酰基、二甲氨基、C1-C3直链或支链烷基或C1-C3直链或支链烷氧基；或者，当X为N，Y为C时，R3为下面的环系：R1为R2为5-6元芳香环或者杂芳香环，杂芳香环中包含一个或者多个N、O或者S且杂原子与嘧啶环相连，其中芳香环或者杂芳香环有一个或者多个取代基，取代基独立的选自卤素、羟基、C1-C3直链或支链烷基或C1-C3直链或支链烷氧基；或者R2为NRaRb，其中Ra和Rb彼此相同或不同，并各自独立地选自：氢、4-7元脂肪环、芳香环稠合的4-7元脂肪环、C1-C5直链或支链烷基、C1-C3直链或支链烷氧基、杂芳香环连接的C1-C3烷基；或者，NRaRb形成5-8元杂脂肪环、芳香环或杂芳香环稠合或偶联或桥连的5-8元杂脂肪环，其中杂脂肪环和杂芳香环中各自独立的包含一个或者多个杂原子，所述杂原子选自N、O或者S，上述杂脂肪环或芳香环或杂芳香环还可以有一个或者多个取代基，取代基独立选自：卤素、羟基、乙酰基、二甲氨基、C1-C3直链或支链烷基或C1-C3直链或支链烷氧基。2.根据权利要求1所述的具有结构通式(I)表示的化合物，其立体异构体、可药用盐、前药、溶剂化物、水合物、酯和晶型：当Y为N，X为C时，R3为R1为R2为或者，当X为N，Y为C时，R3为下面的环系：R1为R2为3.根据权利要求1所述的具有结构通式(I)表示的化合物，其立体异构体、可药用盐、前药、溶剂化物、水合物、酯和晶型，所述化合物选自：4.如权利要求1-3中任一项所述的具有结构通式(I)表示的化合物，其立体异构体、可药用盐、前药、溶剂化物、水合物、酯和晶型，其特征在于：所述酯为所述化合物的羧酸采用前药策略所制备的甲酯或乙酯。5.如权利要求1-3中任一项所述的具有结构通式(I)表示的化合物，其立体异构体、可药用盐、前药、溶剂化物、水合物、酯和晶型，其特征在于：所述的可药用盐为所述化合物与无机酸或有机酸形成的其药学上可接受的盐，所述的无机酸选自盐酸、氢溴酸、磷酸和硫酸，所述的有机酸选自抗坏血酸、烟酸、柠檬...

【专利技术属性】
技术研发人员：沈竞康，熊兵，胡剑萍，耿美玉，李佳，
申请(专利权)人：中国科学院上海药物研究所，
类型：发明
国别省市：上海;31