本发明专利技术提供如下式I、II的具有稠环结构的Combretastatin A-4(CA-4)类似物或其药学上可接受的前药、盐、水合物、溶剂合物、晶型形式或非对映异构体，以及上述化合物或组合物在治疗/预防癌症相关疾病的应用。抗增殖抑制活性测试结果表明，本发明专利技术提供的CA-4类似物可有效抑制多种肿瘤细胞增殖，微管蛋白聚集抑制试验表明化合物在体外抑制微管蛋白的聚集，从而影响细胞周期，诱导肿瘤细胞凋亡，起到预防或治疗癌症的作用。上述具有稠环结构的CombretastatinsA-4(CA-4)类似物如式I、II所示，其中式I、II中的R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R6、R7如说明书所定义。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术属于药物化学和药物治疗学领域，具体涉及一类具有稠环结构的CombretastatinA-4(CA-4)类似物及其制备方法、药物组合物和其在制备癌症治疗药物中的应用。
技术介绍
恶性肿瘤是一种严重威胁人类健康的常见疾病。寻找有效的抗肿瘤药物与方法，彻底攻克癌症，是一项世界性的难题。虽然抗肿瘤药物的化学结构和作用机制是多种多样的，但是目前临床上常用的抗肿瘤药物普遍存在对实体瘤疗效较差、毒副作用大以及容易产生多药耐药性等诸多缺陷。因此发现高效低毒的新型抗肿瘤药物，仍是一项极其重要的研究课题。微管蛋白抑制剂是目前临床上应用的一类非常重要的抗肿瘤药物。它们作用于细胞的微管蛋白，从而阻止细胞正常的有丝分裂。这类药物大部分都来源于天然产物，主要包括：秋水仙碱、喜树碱、长春碱、紫杉醇以及鬼白毒素等。微管是广泛存在于真核细胞的胞质内，由αβ两种微管蛋白聚合而成的管状聚合物。作为构成细胞骨架的主要成分之一，微管在维持细胞形态，参与细胞的收缩和胞质内物质的运输等方面发挥着重要的作用。尤其是其在细胞分裂前期解聚重组形成纺锤体参与到细胞有丝分裂中的这一特殊的生物学功能使之成为抗肿瘤药物的重要靶点。肿瘤细胞具有快速增殖的能力，若抑制其纺锤体的形成，必将影响细胞有丝分裂的正常进行，使得肿瘤细胞生长停滞于G2/M期。二十世纪初以微管为靶点的紫杉醇类药物在临床上的成功应用激起了人们寻找和改造新型微管类靶点药物的浓厚兴趣。尽管人们对紫杉醇不断地进行结构改造和修饰但其水溶性差，易产生多药耐药以及毒副作用强等问题还是限制了其临床上的广泛运用。寻找新型的微管靶点药物一直是抗肿瘤药物学领域研究的热点之一，直到1987年美国国家癌症研究所Pettit等从南非矮生柳树(Combretumcaffrum)中发现了天然活性产物CA-4。CA-4是一类结构简单的顺式二苯乙烯类化合物，它是目前已知的微管蛋白抑制剂中活性最强的化合物之一。然而CA-4水溶性差、生物利用度低，而且给药后CA-4很容易转变为无药理活性的结构相对稳定的反式结构。因此，为了克服这一缺点，国际上近年来围绕CA-4的结构进行改造，作了大量的工作，已合成了数百个CA-4衍生物。(Anti-CancerDrugDesign，1995，10，299-309；JournalofMedicinalChemistry，2013，56，685-699；CurrentMedicinalChemistry2011，18，523-538；CurrentMedicinalChemistry2003，10，1697-1722；JournalofMedicinalChemistry2015，58，692-704)
技术实现思路
本专利技术的目的在于克服CA-4容易转变为无药理活性反式结构的缺点，提供一系列稳定性好、下列I或II式所代表的CA-4类似物，其结构特征为：I和II两式所代表的化合物中，B环上都具有酰胺结构：第I系列代表B环和C稠合，第II代表A环和B环稠合。本专利技术的另一目的是提供所一种上述化合物的制备方法。本专利技术的又一目的在于提供一种抗肿瘤的药物组合物。本专利技术的进一步的目的在于提供上述化合物在制备抗肿瘤的药物方面的用途。本专利技术的目的通过下述技术方案实现：在第一个方面中本专利技术提供如下式I的化合物或其药学院可接受的前药、盐、水合物、溶剂合物、晶型形式或非对映异构体：其中：X为CH2、CHF、CF2；n为0、1、2；R1为H、OCH3、OCF3、OH；R2、R3、R4、R5、R6各自独立的为H、卤素、C1-4烷基、CH2F、CHF2、CF3、CN、NO2、OH、C1-4烷基OH、OC1-4烷基、OCF3、CO2R8、NR8R9、CONR8R9；其中R8、R9各自独立地为H，C1-4烷基、或可相连形成3-6元环；R7为H、C1-6烷基、或可相连形成3-6元环。在第二方面中本专利技术提供包含载体和至少一种本专利技术第一方面的化合物的组合物。在第三方面中本专利技术提供一种治疗/预防癌症相关疾病的方法，该方法包括给药治疗有效量的至少一种第一方面的化合物或第二方面的组合物。在第四个方面，本专利技术提供如下式II的化合物或其药学院可接受的前药、盐、水合物、溶剂合物、晶型形式或非对映异构体：其中：X为CH2、CHF、CF2；n为0、1、2；R1为H、OCH3、OCF3、OH；R2、R3、R4、R5、R6各自独立的为H、卤素、C1-4烷基、CH2F、CHF2、CF3、CN、NO2、OH、C1-4烷基OH、OC1-4烷基、OCF3、CO2R8、NR8R9、CONR8R9；其中R8、R9各自独立地为H，C1-4烷基、或可相连形成3-6元环；R7为H、C1-6烷基、或可相连形成3-6元环。在第五方面中本专利技术提供包含载体和至少一种本专利技术第四方面的化合物的组合物。在第六方面中本专利技术提供一种治疗/预防癌症相关疾病的方法，该方法包括给药治疗有效量的至少一种第四方面的化合物或第五方面的组合物。本专利技术所示化学式I和II代表化合物如表1所示，但是本专利技术的范围不受表1化合物例子的限制。具体实施方式实施例1.化合物7-甲氧基-4-(3，4，5-三甲氧基苯基)喹啉-2(1H)酮(I-1)的制备第一步(3，4，5-三甲氧基苯基-4'-甲氧基-2’-乙酰氨基)甲酮的制备。将3-甲氧基乙酰苯胺(1.0equi)，3，4，5-三甲氧基苯甲醛(2.0equi)，Pd(OAc)2(0.05equiv)，聚乙二醇-2000(0.2equiv)及水加入反应器中，搅拌2分钟后，室温下加入叔丁基过氧化氢(4.0equiv)，三氟乙酸(0.26equiv)继续在40℃下反应12小时。将反应体系冷到室温，加入饱和碳酸钾溶液，既用乙酸乙酯萃取。分离并合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压除去溶剂得粗产物，柱层析分离(乙酸乙酯∶石油醚，1∶1)得纯(3，4，5-三甲氧基苯基-4'-甲氧基-2’-乙酰氨基)甲酮产物。产率：91％；熔点.156.7-157.9℃；1HNMR(400MHz，CDCl3)δ11.30(s，1H)，8.35(d，J＝2.4Hz，1H)，7.56(d，J＝8.9Hz，1H)，6.89(s，2H)，6.59(d，J＝8.9Hz，1H)，3.93(s，3H)，3.91(s，3H)，3.87(s，6H)，2.24(s，3H).13CNMR(101MHz，CDCl3)δ197.82，169.41，164.45，152.83，143.47，141.55，135.65，134.40，115.82，108.81，107.22，105.12，60.90，56.28，55.60，25.37.第二步7-甲氧基-4-(3，4，5-三甲氧基苯基)喹啉-2(1H)酮(I-1)的制备。将第一步得到的3，4，5-三甲氧基苯基-4’-甲氧基-2’-乙酰氨基)甲酮溶于N，N-二甲基甲酰胺(DMF)溶液中，加入10倍当量的甲醇钠，回流12小时。减压除去溶剂，二氯甲烷提取。提取液将饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，除去溶剂的粗产物，再经硅胶柱层析得产物。产率：52.2％；熔点：261.9-262.6℃；1HNMR(400MHz，CDCl3)δ11.99(s，1H)，7.54(本文档来自技高网...
【技术保护点】
下列式I所示的化合物或其药学上可接受的前药、盐、水合物、溶剂合物、晶型形式或非对映异构体：其中：X为CH2、CHF、CF2；n为0、1、2；R1为H、OCH3、OCF3、OH；R2、R3、R4、R5、R6各自独立的为H、卤素、C1‑4烷基、CH2F、CHF2、CF3、CN、NO2、OH、C1‑4烷基OH、OC1‑4烷基、OCF3、CO2R8、NR8R9、CONR8R9；其中R8、R9各自独立地为H，C1‑4烷基、或可相连形成3‑6元环；R7为H、C1‑6烷基、或可相连形成3‑6元环。
【技术特征摘要】
1.下列式I所示的化合物或其药学上可接受的前药、盐、水合物、溶剂合物、晶型形式或非对映异构体：其中：X为CH2、CHF、CF2；n为0、1、2；R1为H、OCH3、OCF3、OH；R2、R3、R4、R5、R6各自独立的为H、卤素、C1-4烷基、CH2F、CHF2、CF3、CN、NO2、OH、C1-4烷基OH、OC1-4烷基、OCF3、CO2R8、NR8R9、CONR8R9；其中R8、R9各自独立地为H，C1-4烷基、或可相连形成3-6元环；R7为H、C1-6烷基、或可相连形成3-6元环。2.权利要求1所述的化合物在制备治疗/预防癌症相关疾病的药物中的应用。3.一种用于疗/预防癌症相关疾病的药物组合物，其包含权利要求1所述化合物，选择性地还包含药学上可接受的辅助剂。...
【专利技术属性】
技术研发人员：黎兴术，庞延青，严君，盛剑飞，黄玲，
申请(专利权)人：中山大学，
类型：发明
国别省市：广东;44
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