作为FGFR4抑制剂的稠环二环吡啶基衍生物制造技术

本发明专利技术提供式(I)化合物或其可药用盐；制造所述化合物的方法及其治疗用途。本发明专利技术进一步提供药理学活性剂的组合以及包含所述化合物的药物组合物。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】专利
本专利技术提供二环吡啶基衍生物化合物、其用于抑制FGFR4的用途及使用所述化合物治疗疾病的方法。专利技术背景正常生长以及组织修复及重塑需要激活生长因子及其受体的特异性且精密的控制。成纤维细胞生长因子(FGF)构成超过二十个结构上相关的多肽的家族，所述多肽在多种多样的组织中发育地调控及表现。FGF刺激增殖、细胞迁移及分化，且在骨胳与肢体发育、伤口愈合、组织修复、血细胞生成、血管生成及肿瘤形成中起主要作用(在Ornitz,NovartisFoundSymp232:63-76；论述76-80,272-82(2001)中综述)。FGF的生物作用由属于蛋白质激酶的受体蛋白质酪氨酸激酶(RPTK)家族的特异性细胞表面受体介导。此类蛋白质由细胞外配体结合结构域、单一跨膜域以及在FGF的结合时进行磷酸化的细胞内酪氨酸激酶域组成。迄今为止已鉴别四个FGFR：FGFR1(也称为Flg，fms样基因，flt-2，bFGFR，N-bFGFR或Cek1)、FGFR2(也称为Bek-细菌表达激酶-(BacterialExpressedKinase-)，KGFR，Ksam，Ksaml和Cek3)、FGFR3(也称为Cek2)和FGFR4。所有成熟的FGFR共享由氨基末端信号肽、三个细胞外免疫球蛋白样结构域(Ig域I、Ig域II、Ig域lII)以及Ig域之间的酸性区域(“酸性框”域)、跨膜域以及细胞内激酶域组成的共同结构(Ullrich及Schlessinger,Cell61:203,1990；Johnson和Williams(1992)Adv.CancerRes.60:1-41)。不同的FGFR亚型对于不同FGF配体具有不同的结合亲和力。FGFR中的改变已与多种人类癌症相关联，包括骨髓瘤、乳腺癌、胃癌、结肠癌、膀胱癌、胰腺癌及肝细胞癌。最近，据报导FGFR4可尤其在肝癌中起重要作用(PLoSOne,2012，第7卷,36713)。其他研究也已将FGFR4或其配体FGF19牵涉在其他癌症类型(包括乳腺癌、神经胶母细胞瘤、前列腺癌、横纹肌肉瘤、胃癌、卵巢癌、肺癌、结肠癌)中(Int.J.Cancer1993；54:378-382；Oncogene2010；29:1543-1552；CancerRes2010；70:802-812；CancerRes2011；71:4550-4561；ClinCancerRes2004；10:6169-6178；CancerRes2013；73:2551-2562；ClinCancerRes2012；18:3780-3790；J.Clin.Invest.2009；119:3395-3407；AnnSurgOncol2010；17:3354-61；Cancer2011；117:5304-13；ClinCancerRes2013；19:809-820；PNAS2013；110:12426-12431；Oncogene2008；27:85-97)。涉及FGFR4阻断抗体的疗法已描述于例如WO2009/009173、WO2007/136893、WO2012/138975、WO2010/026291、WO2008/052798及WO2010/004204中。WO2014/144737和WO2014/011900也描述了低分子量FGFR4抑制剂。专利技术简述持续需要研发作为良好药物候选物的新型FGFR4抑制剂。此类候选物将找到特别是在癌症的治疗中、尤其在肝癌的治疗中的应用。本专利技术提供化合物、其可药用盐、其药物组合物及其组合，所述化合物为FGFR4抑制剂。本专利技术进一步提供治疗、预防或改善癌症的方法，其包含向有需要的个体施用有效量的FGFR4抑制剂。本文描述本专利技术的各种实施方案。在某些方面，本文提供式(I)化合物或其可药用盐：在另一实施方案中，本专利技术提供药物组合物，其包含治疗有效量的根据式(I)的定义的化合物或其可药用盐或其亚式(Ia)、(Ia-1)、(Ib)、(Ic)、(Id)以及一种或多种可药用的载体。在另一实施方案中，本专利技术提供一种药物组合物，其仅仅包含治疗有效量的根据式(I)的定义的化合物或其可药用盐或其亚式(Ia)、(Ia-1)、(Ib)、(Ic)、(Id)。在另一实施方案中，本专利技术提供组合，尤其是药物组合，其包含治疗有效量的根据式(I)的定义的化合物或其可药用盐或其亚式(Ia)、(Ia-1)、(Ib)、(Ic)、(Id)及一种或多种治疗活性剂。在另一实施方案中，本专利技术涉及抑制个体中的FGFR4受体活性的方法，其中该方法包含向个体施用治疗有效量的如本文所定义的式(I)化合物或其亚式(Ia)、(Ia-1)、(Ib)、(Ic)、(Id)或其可药用盐。在又一实施方案中，本专利技术涉及治疗选自癌症(例如肝癌、乳腺癌、神经胶母细胞瘤、前列腺癌、横纹肌肉瘤、胃癌、卵巢癌、肺癌、结肠癌)的病症或疾病的方法，其包含向个体施用治疗有效量的如本文所定义的式(I)化合物或其亚式(Ia)、(Ia-1)、(Ib)、(Ic)、(Id)或其可药用盐。专利技术详述第一方面，本专利技术提供式(I)化合物或其可药用盐其中V是选自CH2、O、CH(OH)；W是选自CH2、CH2CH2、键；X为C(RX)或N；Y为C(RY)或N；Z为CH或N；其中当X为N时，Y和Z不为N；其中当Y为N时，X和Z不为N；其中当Z为N时，X和Y不为N；RX是选自氢、卤素、卤代C1-C3烷基、氰基、C1-C6烷基、羟基C1-C6烷基；RY是选自氢、卤素、C1-C3烷基、C1-C6烷氧基、羟基C1-C3烷氧基、NRY1RY2、氰基、C1-C3烷氧基C1-C3烷氧基、C1-C3烷氧基-卤代C1-C3烷氧基、二(C1-C3烷基)氨基C1-C6烷氧基、O-(CH2)0-1-RY3、CRY6RY7、S-C1-C3烷基、任选被羟基取代的卤代C1-C3烷氧基；或RX和RY以及其所连接的环一起形成任选进一步包含一个或两个选自N、O或S的杂原子的二环芳稥环系，该环系任选被C1-C3烷基取代；RY1为氢和RY2选自C1-C6烷基、羟基C1-C6烷基、任选被羟基取代的卤代C1-C6烷基；C1-C4烷氧基C1-C6烷基；卤代C1-C3烷氧基C1-C6烷基；(CH2)0-1-RY4；被羟基取代的二(C1-C3烷基)氨基C1-C6烷基；被羟基C1-C3烷基取代的二环C5-C8烷基；被S(O)2-CH(CH3)2取代的苯基；C2-C3烷基磺酸；或RY1和RY2以及其所连接的N原子一起形成可含有O原子的饱和或不饱和非芳族本文档来自技高网...

【技术保护点】
式(I)化合物，或其可药用盐，其中V是选自CH2、O、CH(OH)；W是选自CH2、CH2CH2、键；X是C(RX)或N；Y是C(RY)或N；Z是CH或N；其中当X是N时，Y和Z不是N；其中当Y是N时，X和Z不是N；其中当Z是N时，X和Y不是N；RX是选自氢、卤素、卤代C1‑C3烷基、氰基、C1‑C6烷基、羟基C1‑C6烷基；RY是选自氢、卤素、C1‑C3烷基、C1‑C6烷氧基、羟基C1‑C3烷氧基、NRY1RY2、氰基、C1‑C3烷氧基C1‑C3烷氧基、C1‑C3烷氧基‑卤代C1‑C3烷氧基、二(C1‑C3烷基)氨基C1‑C6烷氧基、O‑(CH2)0‑1‑RY3、CRY6RY7、S‑C1‑C3烷基、任选被羟基取代的卤代C1‑C6烷氧基；或RX和RY与其所连接的环一起形成二环芳香环系，其任选地进一步包含一个或两个选自N、O或S的杂原子，该环系任选地被C1‑C3烷基取代；RY1是氢且RY2是选自C1‑C6烷基；羟基C1‑C6烷基；任选被羟基取代的卤代C1‑C6烷氧基；C1‑C4烷氧基C1‑C6烷基；卤代C1‑C3烷氧基C1‑C6烷基；(CH2)0‑1‑RY4；被羟基取代的二(C1‑C3烷基)氨基C1‑C6烷基；任选被羟基C1‑C3烷基取代的二环C5‑C8烷基；被S(O)2‑CH(CH3)2取代的苯基；C2‑C3烷基磺酸；或RY1和RY2与其所连接的N原子一起形成饱和或不饱和的非芳族6元杂环，其可以包含一个O原子，该环可以被RY5取代一次或两次；RY3是选自奎宁环基、4‑、5‑或6‑元饱和杂环，其包含至少一个选自N、O或S的杂原子，或5‑或6‑元芳香杂环，该饱和或芳香杂环任选地被C1‑C3烷基和/或氧代取代；RY4是4‑、5‑或6‑元饱和杂环，其包含至少一个选自N、O或S的杂原子，该环任选地被C1‑C3烷基取代；RY5独立地选自C1‑C3烷基、羟基、二(C1‑C3烷基)氨基C1‑C3烷基，或两个连接在相同碳原子上的RY5与其所连接的碳原子一起形成5元饱和杂环，其包含至少一个选自N、O或S的杂原子，该环被C1‑C3烷基取代一次或多次；RY6和RY7与其所连接的碳原子一起形成6元饱和或不饱和非芳族杂环，其包含一个选自N、O或S的杂原子；R1是选自氢、卤素、C1‑C3烷基、卤代C1‑C3烷基、羟基C1‑C3烷基、C3‑C6环烷基、CH2NR2R3、CH(CH3)NR2R3、C1‑C3烷氧基C1‑C3烷基、CH2CO2H、C(O)H；C1‑C3烷氧基；5‑或6‑元饱和杂环或芳香杂环，其包含至少一个选自N、O或S的杂原子，该环任选地被独立地选自以下的基团取代一次或多次：C1‑C3烷基、卤代C1‑C3烷基、氧杂环丁烷基或氧代；R2是选自C1‑C3烷基、二(C1‑C3烷基)氨基C1‑C3烷基；R3是选自C1‑C3烷基、C(O)C1‑C3烷基、C(O)‑CH2‑OH、C(O)‑CH2‑O‑CH3、C(O)‑CH2‑N(CH3)2、S(O)2CH3；或R2和R3与其所连接的N原子一起形成饱和5或6元环，其任选地包含一个另外的选自N、N‑氧化物、O或S的杂原子，该环可以被R4取代一次或多次；R4独立地选自C1‑C3烷基、二(C1‑C3烷基)氨基、C(O)CH3、羟基；或两个连接在相同碳原子上的R4与其所连接的碳原子一起形成4、5或6元非芳族杂环，其包含至少一个选自N、O或S的杂原子；或两个连接在相同环原子上的R4形成氧代基团；R5是选自氢或C1‑C3烷基。...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2013.10.25 CN PCT/CN2013/086003;2014.10.03 CN PCT/1.式(I)化合物，或其可药用盐，
其中
V是选自CH2、O、CH(OH)；
W是选自CH2、CH2CH2、键；
X是C(RX)或N；
Y是C(RY)或N；
Z是CH或N；
其中当X是N时，Y和Z不是N；
其中当Y是N时，X和Z不是N；
其中当Z是N时，X和Y不是N；
RX是选自氢、卤素、卤代C1-C3烷基、氰基、C1-C6烷基、羟基C1-C6烷基；
RY是选自氢、卤素、C1-C3烷基、C1-C6烷氧基、羟基C1-C3烷氧基、NRY1RY2、氰基、C1-C3烷氧基
C1-C3烷氧基、C1-C3烷氧基-卤代C1-C3烷氧基、二(C1-C3烷基)氨基C1-C6烷氧基、O-(CH2)0-1-
RY3、CRY6RY7、S-C1-C3烷基、任选被羟基取代的卤代C1-C6烷氧基；
或
RX和RY与其所连接的环一起形成二环芳香环系，其任选地进一步包含一个或两个选自
N、O或S的杂原子，该环系任选地被C1-C3烷基取代；
RY1是氢且
RY2是选自C1-C6烷基；羟基C1-C6烷基；任选被羟基取代的卤代C1-C6烷氧基；C1-C4烷氧基
C1-C6烷基；卤代C1-C3烷氧基C1-C6烷基；(CH2)0-1-RY4；被羟基取代的二(C1-C3烷基)氨基C1-C6烷基；任选被羟基C1-C3烷基取代的二环C5-C8烷基；被S(O)2-CH(CH3)2取代的苯基；C2-C3烷基
磺酸；
或
RY1和RY2与其所连接的N原子一起形成饱和或不饱和的非芳族6元杂环，其可以包含一个
O原子，该环可以被RY5取代一次或两次；
RY3是选自奎宁环基、4-、5-或6-元饱和杂环，其包含至少一个选自N、O或S的杂原子，或
5-或6-元芳香杂环，该饱和或芳香杂环任选地被C1-C3烷基和/或氧代取代；
RY4是4-、5-或6-元饱和杂环，其包含至少一个选自N、O或S的杂原子，该环任选地被C1-C3烷基取代；
RY5独立地选自C1-C3烷基、羟基、二(C1-C3烷基)氨基C1-C3烷基，
或
两个连接在相同碳原子上的RY5与其所连接的碳原子一起形成5元饱和杂环，其包含至
少一个选自N、O或S的杂原子，该环被C1-C3烷基取代一次或多次；
RY6和RY7与其所连接的碳原子一起形成6元饱和或不饱和非芳族杂环，其包含一个选自
N、O或S的杂原子；
R1是选自氢、卤素、C1-C3烷基、卤代C1-C3烷基、羟基C1-C3烷基、C3-C6环烷基、CH2NR2R3、CH
(CH3)NR2R3、C1-C3烷氧基C1-C3烷基、CH2CO2H、C(O)H；C1-C3烷氧基；5-或6-元饱和杂环或芳香
杂环，其包含至少一个选自N、O或S的杂原子，该环任选地被独立地选自以下的基团取代一
次或多次：C1-C3烷基、卤代C1-C3烷基、氧杂环丁烷基或氧代；
R2是选自C1-C3烷基、二(C1-C3烷基)氨基C1-C3烷基；
R3是选自C1-C3烷基、C(O)C1-C3烷基、C(O)-CH2-OH、C(O)-CH2-O-CH3、C(O)-CH2-N(CH3)2、S
(O)2CH3；
或
R2和R3与其所连接的N原子一起形成饱和5或6元环，其任选地包含一个另外的选自N、N-
氧化物、O或S的杂原子，该环可以被R4取代一次或多次；
R4独立地选自C1-C3烷基、二(C1-C3烷基)氨基、C(O)CH3、羟基；
或
两个连接在相同碳原子上的R4与其所连接的碳原子一起形成4、5或6元非芳族杂环，其
包含至少一个选自N、O或S的杂原子；
或
两个连接在相同环原子上的R4形成氧代基团；
R5是选自氢或C1-C3烷基。
2.式(Ia)的根据权利要求1的化合物或其可药用盐
3.根据权利要求1或2中任一项的化合物或其可药用盐，其中
RX是选自卤素、卤代C1-C3烷基、氰基；
RY是选自氢、卤素、C1-C3烷基、C1-C6烷氧基、卤代C1-C3烷氧基、羟基C1-C3烷氧基、NRY1RY2、
C1-C3烷氧基C1-C3烷氧基、C1-C3烷氧基-卤代C1-C3烷氧基、二(C1-C3烷基)氨基C1-C6烷氧基、
O-(CH2)0-1-RY3；
R1是选自氢、卤素、C1-C3烷基、卤代C1-C3烷基、羟基C1-C3烷基、C3-C6环烷基、CH2NR2R3、CH
(CH3)NR2R3。
4.式(Ia-1)的根据权利要求1-3中任一项的化合物或其可药用盐，
5.根据权利要求4的式(Ia-1)化合物或其可药用盐，其中
RY是选自NRY1RY2、C1-C3烷氧基C1-C3烷氧基、O-(CH2)0-1-RY3。
6.根据权利要求1所述的式(I)化合物或其可药用盐，其选自：
7-甲酰基-N-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-3,4-二氢-1,8-二氮萘-1(2H)-甲酰胺；
N-(4,5-二氯吡啶-2-基)-7-甲酰基-3,4-二氢-1,8-二氮萘-1(2H)-甲酰胺；
N-(5-氰基吡啶-2-基)-7-甲酰基-3,4-二氢-1,8-二氮萘-1(2H)-甲酰胺；
N-(5-氯吡啶-2-基)-7-甲酰基-3,4-二氢-1,8-二氮萘-1(2H)-甲酰胺；
7-甲酰基-N-(吡啶-2-基)-3,4-二氢-1,8-二氮萘-1(2H)-甲酰胺；
N-(4,5-二甲基吡啶-2-基)-7-甲酰基-3,4-二氢-1,8-二氮萘-1(2H)-甲酰胺；
7-甲酰基-N-(5-甲基吡啶-2-基)-3,4-二氢-1,8-二氮萘-1(2H)-甲酰胺；
N-(5-氰基嘧啶-2-基)-7-甲酰基-3,4-二氢-1,8-二氮萘-1(2H)-甲酰胺；
6-甲酰基-N-(5-甲基吡啶-2-基)-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-4(3H)-甲酰胺；
6-氯-N-(5-氰基吡啶-2-基)-7-甲酰基-3,4-二氢-1,8-二氮萘-1(2H)-甲酰胺；
7-甲酰基-N-(6-甲氧基嘧啶-4-基)-3,4-二氢-1,8-二氮萘-1(2H)-甲酰胺；
N-(5-氰基吡嗪-2-基)-7-甲酰基-3,4-二氢-1,8-二氮萘-1(2H)-甲酰胺；
N-(5-氰基-4-甲氧基吡啶-2-基)-7-甲酰基-3,4-二氢-1,8-二氮萘-1(2H)-甲酰胺；
6-甲酰基-N-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-4(3H)-甲酰
胺；
6-氟-7-甲酰基-N-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-3,4-二氢-1,8-二氮萘-1(2H)-甲酰胺；
N-(5-氯-4-((2-(异丙基磺酰基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)-7-甲酰基-3,4-二氢-1,8-二
氮萘-1(2H)-甲酰胺；
N-(4,5-二氰基吡啶-2-基)-7-甲酰基-3,4-二氢-1,8-二氮萘-1(2H)-甲酰胺；
7-甲酰基-6-(羟基甲基)-N-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-3,4-二氢-1,8-二氮萘-1
(2H)-甲酰胺；
N-(5-氰基-4-乙氧基吡啶-2-基)-7-甲酰基-3,4-二氢-1,8-二氮萘-1(2H)-甲酰胺；
7-甲酰基-6-甲基-N-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-3,4-二氢-1,8-二氮萘-1(2H)-甲酰
胺；
N-(5-氰基吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-甲基-3,4-二氢-1,8-二氮萘-1(2H)-甲酰胺；
7-甲酰基-N-(5-(1-羟基戊基)吡啶-2-基)-3,4-二氢-1,8-二氮萘-1(2H)-甲酰胺；
N-(5-氰基-4-(2-甲氧基乙氧基)吡啶-2-基)-7-甲酰基-3,4-二氢-1,8-二氮萘-1
(2H)-甲酰胺；
N-(4-氯-5-氰基吡啶-2-基)-7-甲酰基-3,4-二氢-1,8-二氮萘-1(2H)-甲酰胺；
N-(5-氰基-4-吗啉代吡啶-2-基)-7-甲酰基-3,4-二氢-1,8-二氮萘-1(2H)-甲酰胺；
N-(5-氰基-4-(4-羟基-4-甲基哌啶-1-基)吡啶-2-基)-7-甲酰基-3,4-二氢-1,8-二氮
萘-1(2H)-甲酰胺；
N-(5-氰基吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-(羟基甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮萘-1(2H)-甲酰
胺；
N-(5-氰基-4-(2-甲基-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-8-基)吡啶-2-基)-7-甲酰基-3,4-二
氢-1,8-二氮萘-1(2H)-甲酰胺；
N-(5-氰基吡啶-2-基)-6-环丙基-7-甲酰基-3,4-二氢-1,8-二氮萘-1(2H)-甲酰胺；
N-(5-氰基-4-(3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)吡啶-2-基)-7-甲酰基-3,4-二氢-1,8-二氮
萘-1(2H)-甲酰胺；
N-(5-氰基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基)吡啶-2-基)-7-甲酰基-3,4-二氢-1,8-二氮萘-1
(2H)-甲酰胺；
N-(5-氯-4-((四氢呋喃-3-基)氧基)嘧啶-2-基)-7-甲酰基-3,4-二氢-1,8-二氮萘-1
(2H)-甲酰胺；
N-(5-氰基-4-异丙氧基吡啶-2-基)-7-甲酰基-3,4-二氢-1,8-二氮萘-1(2H)-甲酰胺；
N-(5-氰基-4-((四氢呋喃-2-基)甲氧基)吡啶-2-基)-7-甲酰基-3,4-二氢-1,8-二氮
萘-1(2H)-甲酰胺；
N-(5-氰基-4-(氧杂环丁烷-2-基甲氧基)吡啶-2-基)-7-甲酰基-3,4-二氢-1,8-二氮
萘-1(2H)-甲酰胺；
N-(5-氰基-4-((四氢-2H-吡喃-2-基)甲氧基)吡啶-2-基)-7-甲酰基-3,4-二氢-1,8-
二氮萘-1(2H)-甲酰胺；
N-(5-氰基吡啶-2-基)-6-(二氟甲基)-7-甲酰基-3,4-二氢-1,8-二氮萘-1(2H)-甲酰
胺；
N-(5-氰基-4-(2-(二甲基氨基)乙氧基)吡啶-2-基)-7-甲酰基-3,4-二氢-1,8-二氮
萘-1(2H)-甲酰胺；
N-(5-氰基-4-(2-甲氧基乙氧基)吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-(羟基甲基)-3,4-二氢-1,
8-二氮萘-1(2H)-甲酰胺；
N-(5-氰基-4-((四氢呋喃-3-基)氧基)吡啶-2-基)-7-甲酰基-3,4-二氢-1,8-二氮萘-
1(2H)-甲酰胺；
N-(5-氰基-4-(4-羟基-4-甲基哌啶-1-基)吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-(羟基甲基)-3,4-
二氢-1,8-二氮萘-1(2H)-甲酰胺；
7-乙酰基-N-(5-氰基吡啶-2-基)-6-((二甲基氨基)甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮萘-1
(2H)-甲酰胺；
N-(5-氰基-4-((四氢呋喃-2-基)甲氧基)吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-(羟基甲基)-3,4-
二氢-1,8-二氮萘-1(2H)-甲酰胺；
N-(5-氰基-4-((四氢-2H-吡喃-2-基)甲氧基)吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-(羟基甲基)-
3,4-二氢-1,8-二氮萘-1(2H)-甲酰胺；
N-(5-氰基-4-(2-甲基-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-8-基)吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-(羟
基甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮萘-1(2H)-甲酰胺；
N-(5-氰基-4-((1-甲基吡咯烷-3-基)氧基)吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-(羟基甲基)-3,
4-二氢-1,8-二氮萘-1(2H)-甲酰胺；
N-(5-氰基-4-((1-甲基哌啶-4-基)氧基)吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-(羟基甲基)-3,4-
二氢-1,8-二氮萘-1(2H)-甲酰胺；
N-(5-氰基-4-((1-甲氧基丙-2-基)氧基)吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-(羟基甲基)-3,4-
二氢-1,8-二氮萘-1(2H)-甲酰胺；
N-(5-氰基-4-((四氢呋喃-3-基)氧基)吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-(羟基甲基)-3,4-二
氢-1,8-二氮萘-1(2H)-甲酰胺；
N-(5-氰基-4-((四氢呋喃-3-基)氧基)吡啶-2-基)-6-((二甲基氨基)甲基)-7-甲酰
基-3,4-二氢-1,8-二氮萘-1(2H)-甲酰胺；
2-(8-((5-氰基吡啶-2-基)氨基甲酰基)-2-甲酰基-5,6,7,8-四氢-1,8-二氮萘-3-基)
乙酸；
N-(5-氰基-4-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-(羟基甲基)-3,
4-二氢-1,8-二氮萘-1(2H)-甲酰胺；
N-(5-氰基-4-((1-甲基吡咯烷-3-基)氧基)吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-(羟基甲基)-3,
4-二氢-1,8-二氮萘-1(2H)-甲酰胺；
N-(5-氰基-4-(((四氢-2H-吡喃-3-基)甲基)氨基)吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-(羟基甲
基)-3,4-二氢-1,8-二氮萘-1(2H)-甲酰胺；
N-(5-氰基-4-((四氢呋喃-3-基)氨基)吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-(羟基甲基)-3,4-二
氢-1,8-二氮萘-1(2H)-甲酰胺；
N-(5-氰基-4-((2-甲氧基丙基)氨基)吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-(羟基甲基)-3,4-二
氢-1,8-二氮萘-1(2H)-甲酰胺；
N-(5-氯-4-((1-甲氧基丙-2-基)氧基)嘧啶-2-基)-7-甲酰基-6-(羟基甲基)-3,4-二
氢-1,8-二氮萘-1(2H)-甲酰胺；
N-(4-(4-氯-2-羟基丁氧基)-5-氰基吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-(羟基甲基)-3,4-二氢-
1,8-二氮萘-1(2H)-甲酰胺；
N-(5-氰基-4-(2-甲氧基乙氧基)吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-(三氟甲基)-3,4-二氢-1,
8-二氮萘-1(2H)-甲酰胺；
N-(5-氰基-4-(2-甲氧基乙氧基)吡啶-2-基)-6-环丙基-7-甲酰基-3,4-二氢-1,8-二
氮萘-1(2H)-甲酰胺；
N-(5-氰基-4-(2-甲氧基乙氧基)吡啶-2-基)-6-(二氟甲基)-7-甲酰基-3,4-二氢-1,
8-二氮萘-1(2H)-甲酰胺；
N-(5-氰基-4-(2-甲氧基乙氧基)吡啶-2-基)-6-((二甲基氨基)甲基)-7-甲酰基-3,4-
二氢-1,8-二氮萘-1(2H)-甲酰胺；
N-(5-氰基-4-((3-(羟基甲基)二环[2.2.1]庚-2-基)氨基)吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-
(羟基甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮萘-1(2H)-甲酰胺；
N-(5-氰基-4-((四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-(羟基甲基)-3,
4-二氢-1,8-二氮萘-1(2H)-甲酰胺；
N-(5-氰基-4-(2-甲氧基乙氧基)吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-(甲氧基甲基)-3,4-二氢-
1,8-二氮萘-1(2H)-甲酰胺；
N-(5-氰基吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-((N-甲基乙酰胺基)甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮
萘-1(2H)-甲酰胺；
N-(5-氯-4-((四氢呋喃-3-基)氧基)嘧啶-2-基)-7-甲酰基-6-(羟基甲基)-3,4-二氢-
1,8-二氮萘-1(2H)-甲酰胺；
N-(5-氰基-4-((四氢呋喃-3-基)氧基)嘧啶-2-基)-7-甲酰基-6-(羟基甲基)-3,4-二
氢-1,8-二氮萘-1(2H)-甲酰胺；
7-甲酰基-6-(羟基甲基)-N-(4-((四氢呋喃-3-基)氧基)吡啶-2-基)-3,4-二氢-1,8-
二氮萘-1(2H)-甲酰胺；
N-(5-氯-4-((四氢呋喃-3-基)氧基)吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-(羟基甲基)-3,4-二氢-
1,8-二氮萘-1(2H)-甲酰胺；
N-(5-氰基-4-((1-甲基哌啶-3-基)甲氧基)吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-(羟基甲基)-3,
4-二氢-1,8-二氮萘-1(2H)-甲酰胺；
N-(5-氰基-4-((1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-(羟基甲基)-
3,4-二氢-1,8-二氮萘-1(2H)-甲酰胺；
N-(5-氰基-4-((1-甲基哌啶-2-基)甲氧基)吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-(羟基甲基)-3,
4-二氢-1,8-二氮萘-1(2H)-甲酰胺；
N-(5-氟吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-(羟基甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮萘-1(2...

【专利技术属性】
技术研发人员：N·布施曼，R·A·费尔赫斯特，P·菲雷，T·克内普夫勒，C·勒布朗，R·马，P·尼姆斯格恩，S·里波什，廖律，熊净，赵祥麟，韩波，王灿，
申请(专利权)人：诺华股份有限公司，
类型：发明
国别省市：瑞士;CH