酪氨酸激酶抑制剂及其制备方法和用途技术

本发明专利技术涉及一种酪氨酸激酶抑制剂及其制备方法和用途，属于药物化学技术领域。该类具有通式I结构特征的酪氨酸激酶抑制剂或其药学上可接受的盐或立体异构体，可以有效抑制酪氨酸激酶的活性。对DDR1、DDR2、Abl、Src、Btk和Kit等激酶同时具有抑制作用，其半数抑制浓度与阳性对照物达沙替尼相比，或优于阳性对照物，或至少于阳性对照物相当，特别是化合物8j，其对DDR1、DDR2、Src、Btk和Kit五种酪氨酸激酶，对K562细胞的半数抑制浓度均小于阳性对照物，具有很好的酶抑制活性与细胞活性，有较大的应用前景。

Tyrosine kinase inhibitor, preparation method and application thereof

The invention relates to a tyrosine kinase inhibitor and a preparation method and application thereof, belonging to the technical field of medicinal chemistry. A tyrosine kinase inhibitor or a pharmaceutically acceptable salt or isomer thereof having a general I structure characteristic may effectively inhibit the activity of a tyrosine kinase. For DDR1, DDR2, Abl, Src, Btk and Kit kinase inhibition also has, the half inhibitory concentration and positive control of dasatinib compared to or better than the positive control, or equivalent to less than the positive control, especially on the compound 8j, DDR1, DDR2, Src, Btk and Kit five tyrosine kinase, half of the K562 cell inhibition concentration was less than the positive control, has good enzyme inhibitory activity and cell activity, has great application prospect.

【技术实现步骤摘要】
酪氨酸激酶抑制剂及其制备方法和用途
本专利技术涉及药物化学
，特别是涉及一种酪氨酸激酶抑制剂及其制备方法和用途。
技术介绍
蛋白质激酶是组成人类酶的最大家族之一，并且通过添加磷酸基团到蛋白质上来调节许多不同的信号传导过程。特别地，酪氨酸激酶磷酸化蛋白质在酪氨酸残基的酚部分。酪氨酸激酶家族包括控制细胞生长、迁移和分化的成员。异常的激酶活性已经在许多人类疾病中体现，包括癌症、自身免疫病症和炎性疾病等。由于蛋白质激酶属于细胞信号传导的关键调节剂，它们成为以小分子激酶抑制剂来调节细胞功能的目标，并且因此成为了良好的药物设计靶标。慢性粒细胞白血病(Chronicmyelogenousleukemia，CML)是造血系统的恶性肿瘤，死亡率极高。CML自然发病历程大致可分为三个阶段：慢性期(ChronicPhase,CP),加速期(AcceleratePhase,AP)和急变期(BlasticPhase,BP)。从初发阶段到急变期，骨髓内异常细胞数目一直上升，而且扩散至骨髓外。慢性期通常可潜伏4到5年，在这一阶段，患者症状较轻，只有通过血检才能被发现。大多数处于慢性期的CML患者可使用化疗法(Chemotherapy),干扰素(Interferon)疗法或骨髓移植(BoneMarrowTransplantation)进行治疗。CML从慢性期发展到加速期后，病人白细胞的扩增往往已难用常规疗法控制。加速期通常维持在6到18个月之间，之后进入急变期，在最后的急变期，患者只能存活1到6个月。临床诊断表明，慢性粒细胞白血病(CML，简称慢粒)主要由染色体异变产生。95％以上的CML患者可以检测到Ph染色体，即t(9；22)(q34；ql)。位于9号染体上的Abl基因易位到22号染色体的Bcr基因上，形成Bcr/Abl融合基因，融合基因所在的染色体被命名为Ph染色体。被Bcr/Abl融合基因表达的酪氨酸激酶蛋白具有不可控制且持续的生理活性，使调控细胞复制的信号传导途径(SignalTransduction,signalpathway)一直处于活跃状态，源源不断地产生更多的异常白细胞，而骨髓正常控制的白细胞的生成则被破坏，从而形成CML病症。治疗慢性粒细胞白血病的药物伊马替尼(Imatinib，体外活性,K562的IC50＝280nM)，是第一代Bcr/Abl激酶抑制剂，由诺华制药研制，2001年被FDA批准用于治疗费城染色体(Bcr/Abl)阳性的慢性粒细胞白血病(简称CML)成人患者的急变期、加速期和干扰素治疗失败后的慢性期的口服药物(Druker,B.J.；Talpaz,M.；et.al.NatMed,1996,2,561-566.Deininger,M.W.；Goldman,J.M.；et.al.Blood,1997,90,3691-3698.Capdeville,R.；Buchdunger,E.；et.Al.Nat.Rev.DrugDiscov.2002,1(7),493-502.Deininger,M.；Buchdunger,E.；et.Al.Blood2005,105(7),2640-2653.)达沙替尼(Dasatinib，BMS354825)，是第二代Bcr/Abl激酶抑制剂，是由美国百时美施贵宝公司研发的多靶点受体酪氨酸激酶抑制剂TKI，为取代噻唑酰胺类化合物，是强效竞争性Src和Bcr-Abl的双重抑制剂，对C-kit，Btk，EPHA2和PDGFRβ也有抑制作用。作用于Abl，Src和c-Kit，在无细胞试验中IC50分别为0.6nM,0.8nM和79nM(O'Hare,T.；Walters,D.K.；et.al.CancerRes2005,65,4500-4505.)。在抑制野生型Bcr-Abl或全部Bcr-Abl突变型(除T315I)的Ba/F3增殖时，Dasatinib效果比Imatinib高很多。与Imatinib相比，Dasatinib呈2倍指数增长效力(约325倍)。Dasatinib于2006年6月经FDA批准用于既往治疗(包括伊马替尼)无效或不能耐受的CML和Ph+急性淋巴细胞白血病(AcuteLymphoblasticLeukemia，ALL)的成年患者。研究表明(Walz,C.；Sattler,M.CritRevOncolHematol,2006,57(2),145-164.)，Dasatinib与Abl结合对构型要求不严格，因此对伊马替尼耐药的CML有良好疗效。达沙替尼不仅可以与非活化状态(DFG-out)的Bcr-Abl蛋白结合，还可以与活化状态(DFG-in)的Bcr-Abl蛋白相结合。这种结合模式使得达沙替尼具有更强的结合适应性和更高的结合能力，因此显示出更好的抑制活性。达沙替尼用于慢性淋巴细胞白血病(ChronicCymphocyticCeukemia，CLL)、乳腺癌和前列腺癌等目前处于临床研究阶段。此外，Dasatinib对盘状结构域受体(Discoidindomainrecetptors，DDRs)也有抑制作用，因为DDRs与Bcr-Abl激酶在ATP结合域序列的高度相似性。盘状结构域受体(Discoidindomainrecetptors，DDRs)，是一类独特的受体酪氨酸激酶，因其独特的细胞外N-末端盘状受体结合域而得名，是目前已知的唯一一类以胶原蛋白为信号分子的跨膜受体酪氨酸激酶。DDRs参与调节多种细胞内生理过程，它有两个成员，分别是DDR1和DDR2。越来越多的研究证据表明，DDR1和DDR2在细胞正常的生理活动如迁移、增殖、分化等中发挥着重要作用。DDRs可以参与细胞的多种正常生理过程，因此当这类蛋白表达水平出现异常时，也会导致发育异常及引起多种相关疾病。DDRs可以作为疾病治疗的潜在靶标，越来越多的证据表明DDRs的异常表达可以作为肿瘤标志物用于多种肿瘤的诊断及治疗，如肺癌、乳腺癌、肝癌、胰腺癌、前列腺癌、宫颈癌等。在非小细胞肺癌样本中，DDR1过表达水平与肿瘤淋巴结转移显著相关(p＝0.001)。分子生物学机制研究表明DDR1表达水平的升高可以通过促进EMT过程进而促进肺癌细胞的迁移和侵袭。在乳腺癌细胞中，DDR2的表达水平相比正常水平升高了6倍，并显示出与肿瘤发展的密切相关性；而DDR1的表达水平则出现下调。多变量分析表明DDR2可以作为一个独立诊断标志物用于乳腺癌治疗。新的证据也表明DDR2可以促进肿瘤细胞从乳腺转移至肺部，这也进一步显示DDR2在乳腺癌诊断治疗中的良好应用前景。盘状结构域受体也是潜在的药物靶点，发展盘状结构域受体小分子抑制剂可以在炎症、肝纤维化、肾纤维化、肺纤维化、皮肤瘢痕和动脉粥样硬化等疾病的治疗领域发挥作用。而事实上，目前临床上还没有盘状结构域受体抑制剂用于上述疾病的治疗。免疫细胞通常可以分为T细胞与B细胞两类，其中B细胞的主要职能是分泌各种抗体帮助人体抵御各种外来的侵入。Bruton酪氨酸激酶(Btk)是B细胞抗原受体(Bcr)信号转导通路中的关键激酶，主要在B细胞中表达，分布于淋巴系统、造血及血液系统，能够调节正常B细胞的成熟、分化，也与多种B细胞淋巴组织失调疾病密切相关，目前已成为治疗血液恶性肿瘤和自身本文档来自技高网...

【技术保护点】
具有式I结构特征的酪氨酸激酶抑制剂或其药学上可接受的盐或立体异构体：

【技术特征摘要】
1.具有式I结构特征的酪氨酸激酶抑制剂或其药学上可接受的盐或立体异构体：其中：R1，R2独立地选自：C1-C6烷基，卤素取代C1-C6烷基，C1-C6烷氧基，卤素取代C1-C6烷氧基，C2-C6烯基，卤素取代C2-C6烯基，C2-C6炔基，卤素取代C2-C6炔基，C3-C6环烷基，卤素取代C3-C6环烷基，C1-C6取代的羰基、酰胺基、酯基，含N、O、S杂原子的三元到六元杂环，卤素，或H；包含A、B的五元环状基团选自如下基团之一:其中：R4，R5，R6独立地选自：H，C1-C6烷基，C6-C10取代芳烷基，卤素，卤素取代甲基，OR7，NR7R8，CN，COOR7，CONR7R8，SO2R7，SO2NR7R8，NO2，NCONR7R8，NCOOR7，OCONR7R8，CSNR7R8，NCSNR7R8；R7、R8独立地选自：H、C1-C6烷基，N，S，O杂原子取代的C1-C6烷基；V选自如下基团之一：其中：R9选自：H,C1-C6烷基，卤素取代C1-C6烷基，C1-C6烷氧基,C6-C10取代芳烷基；W选自如下基团之一：m选自：1-6；X选自：O,S,N,或无；R3选自：C1-C6烷基，卤素取代C1-C6烷基，C1-C6烷氧基，C1-C6含氮烷基，C1-C6烷基取代芳基，C4-C11取代的丙烯酰胺，芳基或以下取代基之一：其中：n选自：1-6；R10，R11，R12独立地选自：H,C1-C6烷基，卤素取代C1-C6烷基，C1-C6烷氧基,C6-C10取代芳烷基。2.根据权利要求1所述的酪氨酸激酶抑制剂或其药学上可接受的盐或立体异构体，其特征在于，选自具有如下通式II结构特征的化合物：R1，R2，R3，V，W，X如权利要求1所述。3.根据权利要求2所述的酪氨酸激酶抑制剂或其药学上可接受的盐或立体异构体，其特征在于：V选自如下基团之一：W选自如下基团之一：X选自：O,或无；R9如权利要求1所述。4.根据权利要求3所述的酪氨酸激酶抑制剂或其药学上可接受的盐或立体异构体，其特征在于，R9选自：H。5.根据权利要求1-4任一项所述的酪氨酸激酶抑制剂或其药学上可接受的盐或立体异构体，其特征在于，R3选自：C1-C6烷基，卤素取代C1-C6烷基，C1-C6含氮烷基，C1-C6烷基取代芳基，芳基或以下取代基：其中：n选自：1-6；R10选自：H。6.根据权利要求5所述的酪氨酸激酶抑制剂或其药学上可接受的盐或立体异构体，其特征在于，X选自：O；R3选自：C1-C6烷基，卤素取代C1-C6烷基，C1-C6含氮烷基，或N-乙基吗啉。7.根据权利要求1所述的酪氨酸激酶抑制剂或其药学上可接受的盐或立体异构体，其特征在于，R1，R2独立地选自：C1-C6烷基，或卤素。8.根据权利要求1所述的酪氨酸激酶抑制剂或其药学上可接受的盐或立体异构体，其特征在于，选自如下化合物之一：甲基4-(6-((5-((2-氯-6-甲基苯基)氨基甲酰)-2-噻唑基)氨基)-2-甲基-4-嘧啶基)-1-哌嗪羧酸盐；乙基4-(6-((5-((2-氯-6-甲基苯基)氨基甲酰)-2-噻唑基)氨基)-2-甲基-4-嘧啶基)-1-哌嗪羧酸盐；异丙基4-(6-((5-((2-氯-6-甲基苯基)氨基甲酰)-2-噻唑基)氨基)-2-甲基-4-嘧啶基)-1-哌嗪羧酸盐；烯丙基4-(6-((5-((2-氯-6-甲基苯基)氨基甲酰)-2-噻唑基)氨基)-2-甲基-4-嘧啶基)-1-哌嗪羧酸盐；丁基4-(6-((5-((2-氯-6-甲基苯基)氨基甲酰)-2-噻唑基)氨基)-2-甲基-4-嘧啶基)-1-哌嗪羧酸盐；异丁基4-(6-((5-((2-氯-6-甲基苯基)氨基甲酰)-2-噻唑基)氨基)-2-甲基-4-嘧啶基)-1-哌嗪羧酸盐；苯基4-(6-((5-((2-氯-6-甲基苯基)氨基甲酰)-2-噻唑基)氨基)-2-甲基-4-嘧啶基)-1-哌嗪羧酸盐；苄基4-(6-((5-((2-氯-6-甲基苯基)氨基甲酰)-2-噻唑基)氨基)-2-甲基-4-嘧啶基)-1-哌嗪羧酸盐；2-氯乙基4-(6-((5-((2-氯-6-甲基苯基)氨基甲酰)-2-噻唑基)氨基)-2-甲基-4-嘧啶基)-1-哌嗪羧酸盐；2-吗啉乙基4-(6-((5-((2-氯-6-甲基苯基)氨基甲酰)-2-噻唑基)氨基)-2-甲基-4-嘧啶基)-1-哌嗪羧酸盐；N,N-二甲基乙基4-(6-((5-((2-氯-6-甲基苯基)氨基甲酰)-2-噻唑基)氨基)-2-甲基-4-嘧啶基)-1-哌嗪羧酸盐...

【专利技术属性】
技术研发人员：张健存，刘露，陈超南，段安娜，涂正超，姚国强，
申请(专利权)人：中国科学院广州生物医药与健康研究院，
类型：发明
国别省市：广东,44