抑制3-脱氧葡萄糖醛酮生成的抑制剂制造技术

＊＊＊ （Ⅰ） 本发明专利技术公开了一种新的抑制３－脱氧葡萄糖醛酮（３－ＤＧ）生成的抑制剂，３－ＤＧ是诱发与各种疾病有关的蛋白质糖化交联的Ｍａｉｌａｒｄ反应中间体。本发明专利技术是含有以通式（Ⅰ）表示的仲班酸衍生物作为有效成分的抑制３－ＤＧ生成的抑制剂，式中，Ｒ代表氢或低级烷基，Ｘ代表氢、烷基、环烷基、低级烷基环烷基、苯基或可被低级烷基、低级烷氧基、硝基和／或卤素取代的苯基烷基，ｎ为１至４的整数。本发明专利技术化合物因为具有抑制在Ｍａｉｌａｒｄ反应中参与蛋白质交联的高活性的反应中间体３－ＤＧ生成的作用，所以可用于治疗和预防由于交联蛋白质向组织的沉积或其硬化、变性诱发的各种疾病，以及因老化引发的同类疾病和糖尿病综合症。（*该技术在2017年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及Mailard反应的，特别是该反应后期阶段(后期葡萄糖化或二次葡萄糖化)的中间体3-脱氧葡萄糖醛酮生成的抑制剂。所谓的Mailard反应是由法国的生物化学家Mailard于1912年首先报道的，是葡萄糖等还原糖和氨基酸或蛋白质之间发生的非酶性的糖化反应，由于该反应与食品的加热处理以及食品的贮藏期间产生的褐色、芳香成分的生成、呈味、蛋白质的变性等有关，所以一直主要被食品化学工作者研究。1968年鉴定在生物体内存在血红蛋白的次要成分糖基血红蛋白(HbAlc)，已了解清楚它在糖尿病人体内的含量增加，以此为契机，Mailard反应在生物体内的意义以及与糖尿病综合症、动脉硬化等老年病的发病以及老化的关系已经受到人们的关注。有关在生物体内的Mailard反应，Brownianly等人于1986年报道过。该反应分为两个阶段，即蛋白质的氨基与还原糖的醛基形成Schiff碱。然后经过1，2-烯醇胺直至生成稳定的Amadori重排产物的初始阶段和再经过长期反应过渡到以荧光、褐色变化、分子交联为特征的Mailard反应后期生成物(AGE)的终了阶段。该蛋白质被糖化交联生成的后期糖化产物由于溶解度低而硬化，难于被蛋白酶分解，所以向组织沉积、硬化、变性等，成了诱发各种疾病的发病原因。在生物体内通过Mailard反应被交联的蛋白质有很多种，其中尤其是代谢循环慢的蛋白质，例如胶原蛋白、弹性蛋白、血红蛋白、红细胞膜、髓磷脂、微管蛋白、LDL、纤维蛋白、血清白蛋白、晶状体蛋白、肾小球基底膜等容易受到交联聚合。由Mailard反应引起的蛋白质交联反应，即使在正常的血糖值时，上述的代谢缓慢的蛋白质也会受到影响，从而诱发蛋白质的老化、劣化。人们认为象这样的由糖化交联引起的蛋白质的老化和劣化是随着年龄增大发病频率增加的老年病等多种疾病的主要发病原因。因此，延缓交联蛋白质(后期糖化产物)的生成，或通过实质性的抑制，可以提供用于治疗或预防伴随老化引起的疾病和治疗或预防由于交联蛋白质向组织的沉积或其硬化、变性诱发的疾病，毋容置疑这有可能延长动物的寿命。已知由上述的Mailard反应的中间产物1，2-烯醇胺可以生成与蛋白质等的氨基反应性极高的3-脱氧邻酮醛糖中间体。3-脱氧邻酮醛糖相当于由还原糖脱去1分子水后的产物，由葡萄糖或果糖生成的是3-脱氧葡萄糖醛酮(3-DG)。在Mailard反应后期阶段产生的生成物中，最受重视的是3-DG。在Mailard反应中虽然生成了各种二羰基产物，但生成量最多的是3-DG。3-DG与葡萄糖等相比，与氨基化合物的反应性非常高，使蛋白质交联的活性极高。上述的AGE已成为糖化蛋白生成的指标，通过很多研究者的探索研究的结果，到目前为止已鉴定了几个候补物质。据认为其中Pyralin、联吡啶、咪唑酮衍生物等AGE化合物来自3-DG，现逐渐清楚了3-DG与生物体内的蛋白质的交联有密切的关系。如上所述，由于导致生物体内蛋白质的老化、劣化的交联蛋白质的生成是多种疾病的发病、恶化的主要原因，所以人们正在探索抑制生物体内Mailard反应的物质，例如，特公平6-67827号公报公开了一种Mailard反应抑制剂，它与3-DG等初期糖化产物的羰基反应后，抑制目标蛋白质的后期糖化，作为这种抑制剂的有效成分，例如氨基胍虽是本领域研究最多的物质之一，但还没有达到作为医药品的实用化的地步。而特开昭64-56614号公报公开的硫氨基脲类(thiosercarbazide)、1，3-二氨基胍、苯酰肼等，特开平2-167264号公报公开的卡巴肼(carbazine)衍生物，特开平3-204874号公报公开的苯并吡喃衍生物，特开平6-305964号公报公开的苯并噻唑衍生物、苯并咪唑衍生物等、特开平6-135968号公报公开的乙内酰脲衍生物，特开平7-133264号公报公开的咪唑烷类衍生物，特开平8-157473号公报公开的吡唑型噻唑烷类等物质是有用的Mailard反应抑制剂。在上述各公报中以作为Mailard反应的最终生成物的交联聚合蛋白质或AGE(荧光强度)的生成量作为指标测定了Mailard反应的抑制活性，不过本专利技术人等是以在生物体内的蛋白质交联中最重要的高活性的反应中间物3-DG的生成量作为指标的。3-DG是涉及生物体内蛋白质交联的起因物质，显然，抑制其生成的药剂作为优良的抑制交联蛋白质生成的抑制剂，具有高实用性。本专利技术的目的在于提供一种新的抑制Mailard反应中间产物3-脱氧葡萄糖醛酮生成的抑制剂，3-脱氧葡萄糖醛酮诱发与各种疾病有关的蛋白质的糖化交联。本专利技术的抑制3-脱氧葡萄糖醛酮(3-DG)生成的抑制剂，其中至少含有一种作为有效成分的通式(I)表示的仲班酸衍生物或其药学上容许的盐。 式中，R代表氢或低级烷基，X代表氢、烷基、环烷基、低级烷基环烷基、苯基或可被低级烷基、低级烷氧基、硝基和/或卤素取代的苯基烷基，n为1至4的整数。上述通式(I)中，R代表氢或低级烷基，优选甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基等直链或支链的碳数1至4的烷基。X代表氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基、叔戊基、己基、庚基、辛基等直链或支链的碳数1至8的烷基，环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基等碳数3至8的环烷基，含有甲基、乙基、丙基、异丙基等直链或支链的碳数1至3的烷基的上述的环烷基，苯基、或可被甲基、乙基、丙基、异丙基等直链或支链的碳数1至3的烷基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基等直链或支链的碳数1至3的烷氧基、硝基和/或氟、氯、溴、碘等卤素取代的苄基、苯乙基、苯基丙基、苯基丁基、苯基戊基、苯基己基等碳数1至5的烷基与苯基结合的苯基烷基。含有以上述通式(I)表示的本专利技术化合物作为有效成分的本专利技术的抑制3-脱氧葡萄糖醛酮生成的抑制剂的优选实施状态如下。(1)含有通式(I)中R是氢的化合物作为有效成分的抑制3-DG生成的抑制剂。(2)上述(1)记载的化合物中，n为1的抑制3-DG生成的抑制剂。(3)上述(2)记载的化合物中，X为苯基烷基的抑制3-DG生成的抑制剂。(4)上述(3)记载的化合物中，X为苯甲基的抑制3-DG生成的抑制剂。(5)上述(4)记载的化合物中，X为硝基取代的苯甲基的抑制3-DG生成的抑制剂。(6)上述(4)记载的化合物中，X为卤素取代的苯甲基的抑制3-DG生成的抑制剂。(7)上述(4)记载的化合物中，X为硝基和卤素取代的苯甲基的抑制3-DG生成的抑制剂。本专利技术中的优选化合物如以下给出的化合物。〖化合物1〗3-羧甲基-1-甲基仲班酸〖化合物2〗1-丁基-3-羧甲基仲班酸〖化合物3〗3-羧甲基-1-异丁基仲班酸〖化合物4〗3-羧甲基-1-己基仲班酸〖化合物5〗3-羧甲基-1-(4-甲基环己基)仲班酸〖化合物6〗1-苄基-3-羧甲基仲班酸〖化合物7〗3-羧甲基-1-(2-甲基苄基)仲班酸〖化合物8〗3-羧甲基-1-(4-甲基苄基)仲班酸〖化合物9〗3-羧甲基-1-(2-甲氧基苄基)仲班酸〖化合物10〗3-羧甲基-1-(3-甲氧基苄基)仲班酸〖化合物11〗3-羧甲基-1-(3，4-二甲氧基苄基)仲班酸〖化合物12〗3-羧甲基-1-(2-氯苄基)仲班酸本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种抑制３－脱氧葡萄糖醛酮生成的抑制剂，其中至少含有一种作为有效成分的通式（Ⅰ）表示的仲班酸衍生物或其药学上容许的盐，＊＊＊ （Ⅰ）式中，Ｒ代表氢或低级烷基，Ｘ代表氢、烷基、环烷基、低级烷基环烷基、苯基或可被低级烷基、低级烷氧基、硝 基和／或卤素取代的苯基烷基，ｎ为１至４的整数。

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：堀田饶，藤泽裕树，
申请(专利权)人：日本脏器制药株式会社，
类型：发明
国别省市：JP[日本]