本公开内容涉及合成的α－半乳糖基神经酰胺（α－ＧａｌＣｅｒ）类似物，以及它们作为免疫疗法、佐剂和抗病毒剂、抗细菌剂和抗癌剂的用途。在一个方面，活化受试者中细胞因子应答的方法包括：给受试者施用有效量的化合物，其中所述受试者具有包括细胞群体的适应性免疫系统，所述群体包括至少一种淋巴细胞和至少一种抗原呈递细胞，且其中所述化合物由式１的结构表示，或其药学上可接受的盐；在化合物和抗原呈递细胞之间形成复合体，其中复合体的形成导致淋巴细胞上的受体的活化；以及活化淋巴细胞以产生细胞因子应答。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本公开内容涉及α -半乳糖基神经酰胺(α -GalCer)类似物以及它们作为免疫疗法、佐剂和抗病毒剂、抗细菌剂和抗癌剂的应用。
技术介绍
天然杀伤T细胞(NKT)代表具有独特性质的T淋巴细胞的亚群，所述独特性质包括对由CDld呈递的天然的或合成的糖脂的反应性和不变的T细胞抗原受体(TCR) α链的表达。NKT与功能上分化的常规α β T细胞的不同之处在于，它们具有两种天然杀伤细胞的性质，且T细胞在用它们的配体刺激后可以快速地产生ThI-型和Τη2_型应答(先天免疫)。 NKT的活化可以自相矛盾地导致免疫应答的抑制或刺激。例如，认为ThI细胞因子的产生会促进具有抗肿瘤、抗病毒/抗细菌和佐剂活性的细胞免疫，而认为Τη2细胞因子产生会抑制自身免疫病和促进抗体产生。因为NKT在免疫系统中起调节作用，它们是免疫疗法的有吸引力的靶标。
技术实现思路
在一个示例性的实施方案中，通过使用粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子 (GM-CSF)，可以刺激树突细胞(DC)发育，或在另一个示例性的实施方案中，通过使用白介素(IL)-3，其在另一个示例性的实施方案中可以增强树突细胞存活。在一个示例性的实施方案中，在本公开内容的方法中使用的树突细胞可以表达髓细胞样标记，例如，举例来说CDllc，或在另一个示例性的实施方案中，IL-3受体-a (IL-3Ra)链(⑶123)。在另一个示例性的实施方案中，所述树突细胞可以产生I型干扰素(IFN)。在一个示例性的实施方案中，在本公开内容的方法中使用的树突细胞表达共刺激分子。在另一个示例性的实施方案中，在本公开内容的方法中使用的树突细胞可以表达额外的粘附分子，它们在一个实施方案中可以用作额外的共刺激分子，或在另一个实施方案中，用于在体内将树突细胞靶向特定部位(当通过本公开内容的方法递送时，如在下文中进一步描述的)。在一个示例性的实施方案中，在本公开内容的方法中使用的树突细胞可以表达 ⑶83，即增加自身抗原(诸如DEC-205/⑶20 的摄取的胞吞受体，在一个实施方案中，或 DC-LAMP(⑶208)细胞表面标记，或在另一个实施方案中，不同水平的呈递抗原的MHC I和 II类产物，或在另一个实施方案中，辅助(粘附和共刺激)分子，包括CD40、CD54、CD58或 CD86，或它们的任意组合。在另一个实施方案中，所述树突细胞可以表达不同水平的CD115、CD14、CD68 或 CD32。在一个示例性的实施方案中，将成熟的树突细胞用于本公开内容的方法中。在一个实施方案中，术语“成熟的树突细胞”是指具有减少的⑶115、⑶14、⑶68或⑶32表达的树突细胞群体，或在另一个实施方案中，是指具有增强的CD86表达的细胞群体，或它们的组合。在另一个实施方案中，成熟的树突细胞表现出p55、⑶83、⑶40或⑶86中的一种或多种或它们的组合的增加的表达。在另一个实施方案中，在本公开内容的方法中使用的树突细胞会在它们的表面上表达DEC-205受体。在另一个实施方案中，树突细胞的成熟可以如下实现通过例如，⑶40连接，CpG寡脱氧核糖核苷酸添加，IL-U TNF α或TOLL样受体配体的连接，细菌脂聚糖或多糖添加，或诸如TRAF-6或NF-K B等细胞内途径的活化。在一个示例性的实施方案中，诱导树突细胞成熟可以与预先选择的抗原的胞吞受体递送相组合。在一个实施方案中，抗原的胞吞受体递送可以是通过使用DEC-205受体来进行。在一个示例性的实施方案中，可以例如通过检测下述的一项或多项，证实树突细胞的成熟状态1)ρ55、⑶83、CD40或⑶86抗原中的一种或多种的表达的增加；2)CD115、 CD14、CD32或CD68抗原的减少；或3)通过本领域众所周知的方法，例如，免疫组织化学、 FACS分析等，在去除促进PBMC成熟为未成熟的树突细胞的细胞因子后，特征在于增加的粘附和遮蔽物(veil)的损失的巨噬细胞表型回复。在一个实施方案中，NKT增殖响应于呈递抗原而变化。在一个实施方案中，将本公开内容的α -GalCer类似物提供在培养物中，同时使树突细胞接触ΝΚΤ。在另一个实施方案中，使已经加工抗原的树突细胞接触NKT。在一个示例性的实施方案中，术语“接触靶细胞”在本文中是指将细胞直接和间接暴露于指示的物质。在一个实施方案中，NKT与本公开内容的α -GalCer类似物、细胞因子、 生长因子、树突细胞或它们的组合的接触是直接的或间接的。在一个实施方案中，接触细胞可以包括通过本领域众所周知的任意方式诸如显微注射来直接注射细胞。在另一个实施方案中，也预见到，间接地供给细胞，诸如通过在围绕细胞的培养基中提供，或通过本领域众所周知和下面描述的任意途径施用给受试者。用抗原激发树突细胞的方法是本领域技术人员众所周知的，且可以如例如Hsu等人，Nature Med. 2 :52-58(1996)或 Meinman 等人国际申请 PCT/US93/03141 所述来实现。在一个实施方案中，将α-GalCer类似物施用给受试者，且在另一个实施方案中， 使其靶向树突细胞，其中在体内发生摄取(对于下文所述的方法)。在一个实施方案中，α-GalCer类似物摄取和加工可以发生在M小时内，或在另一个实施方案中，可能需要更长的时间段，例如，举例来说，长达且包括4天，或在另一个实施方案中，可能需要更短的时间段，例如，举例来说，约1-2小时的时间段。在另一个实施方案中，在本公开内容的方法中由树突细胞增殖的NKT相对于所述树突细胞是自体的、同基因的或异基因的。在一个实施方案中，NKT可以用于以疾病特异性的方式调节免疫应答。应当理解， 任意免疫应答，其中希望增强细胞因子产生或引起特定的细胞因子分布(profile)，包括干扰素-Y、白介素-2和/或白介素_4，因而可以使用本公开内容的NK T细胞，并代表本公开内容的一个实施方案。在另一个实施方案中，本公开内容的方法可以另外包括下述步骤用额外的树突细胞和本公开内容的α -GalCer类似物培养事先分离的NKT —段时间，导致进一步的NKT 增殖、细胞因子产生或它们的组合。在另一个实施方案中，本公开内容提供了在受试者中延迟发作、减小发病率或抑制疾病的方法，所述方法包括下述步骤在培养物中使NKT接触树突细胞和本公开内容的 α -GalCer类似物一段时间，导致NKT增殖、细胞因子产生或它们的组合，并将这样得到的 NKT施用给所述受试者，其中所述NKT在受试者中延迟发作、减小发病率或抑制疾病，由此在受试者中延迟发作、减小发病率或抑制疾病。在一个示例性的实施方案中，在本公开内容中施用给受试者的细胞可以提供在组合物中。在一个实施方案中，可以肠胃外地或静脉内地施用这些组合物。在一个实施方案中，用于施用的组合物可以是无菌溶液，或在其它实施方案中，是水性的或非水性的悬浮液或乳剂。在一个实施方案中，所述组合物可以包含丙二醇、聚乙二醇、可注射的有机酯(例如油酸乙酯)或环糊精。在另一个实施方案中，所述组合物也可以包含润湿剂、乳化剂和/ 或分散剂。在另一个实施方案中，所述组合物也可以包含无菌水或任何其它无菌的可注射介质。在另一个实施方案中，对于本文所述的某些方法(其中希望刺激免疫应答，如下文进一步描述的)，所述组合物可以包含本领域技术本文档来自技高网...
【技术保护点】
１．一种组合物，其包含：有效量的由式１的结构表示的疫苗佐剂化合物：（１）或其药学上可接受的盐；和疫苗试剂。
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：CH·王，
申请(专利权)人：中央研究院，
类型：发明
国别省市：71
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