用于治疗脑炎症和损伤并改善功能恢复的小窝蛋白1抗体制造技术

本申请涉及用于治疗脑炎症和损伤并改善功能恢复的小窝蛋白1抗体。具体地，公开了针对小窝蛋白1(Cav‑1)的特异性抗体或其抗原结合片段在制备用于在有需要的受试者中治疗与小窝蛋白1(Cav‑1)的脑水平升高有关的神经障碍、症状或疾病的药物中的用途。还公开了针对Cav‑1的特异性抗体或其抗原结合片段在制备用于在有需要的受试者中减少脑炎症、脑组织损伤、脑神经元死亡，以及改善与出血性中风有关的行为预后或功能恢复的药物中的用途。

【技术实现步骤摘要】
用于治疗脑炎症和损伤并改善功能恢复的小窝蛋白1抗体
本专利技术主要涉及小窝蛋白1(caveolin-1)抗体和治疗小窝蛋白1相关疾病的方法。
技术介绍
脑内出血(ICH)是一类由脑组织内或心室内出血引起的中风。ICH占所有中风的10％至15％，但导致较高的死亡率和发病率。在ICH中，从血清和血细胞释放的成分引起神经元细胞损伤并引发强烈的炎症反应，从而导致循环免疫细胞的浸润和炎症介质的释放，导致血脑屏障的破坏、继发性神经元损伤和脑水肿形成。临床上已经测试了许多治疗方法，但是有效的治疗仍然不能令人满意。因此，在本领域中需要提供一种减少由ICH引起的脑损伤的有效方法。
技术实现思路
本专利技术涉及针对小窝蛋白1(Cav-1)的特异性抗体或其抗原结合片段在制备用于以下目的的药物中的用途：(1)在有此需要的受试者中治疗与小窝蛋白1(Cav-1)的脑水平升高有关的神经障碍、症状或疾病；(2)在有此需要的受试者中减少脑炎症、脑组织损伤、脑神经元死亡，以及改善与出血性中风有关的行为预后或功能恢复；或(3)在有此需要的受试者中治疗出血性中风。治疗药物可以在神经障碍、症状或疾病发生之前的30分钟内、1小时内或2小时内施用于有此需要的受试者。治疗药物可以在所述神经障碍、症状或疾病发生之后不迟于3小时或不迟于6小时施用于有此需要的受试者。在另一个实施方式中，有此需要的受试者处于在30分钟内，或在1小时内，或在2小时内发生神经障碍、症状或疾病的风险。在另一个实施方式中，有此需要的受试者是在神经障碍、症状或疾病发生的6小时内。即，有此需要的受试者是在神经障碍、症状或疾病发生之前或之后的6小时内，例如在0.5、1、2、3、4、5或6小时内。有此需要的受试者可以是在出血性中风发生的1-24小时内或3-24小时内。即，有此需要的受试者是在出血性中风发生之后或之前的1-24小时内或3-24小时内。在一个方面，本专利技术涉及一种在有此需要的受试者中治疗与小窝蛋白1(Cav-1)的脑水平升高有关的神经障碍、症状或疾病的方法。该方法包括向有此需要的受试者施用包含以下的组合物：(a)治疗有效量的针对Cav-1的特异性抗体或其抗原结合片段；和(b)药学上可接受的载体，以在有此需要的受试者中治疗与Cav-1的脑水平增加有关的神经障碍、症状或疾病。在一个实施方式中，神经障碍、症状或疾病是由脑内出血或出血性中风引起的。在另一个实施方式中，施用步骤在神经障碍、症状或疾病发生之前的1小时内或2小时内进行。在另一个实施方式中，施用步骤在神经障碍、症状或疾病发生之后不超过或不迟于5小时，或不超过或不迟于6小时进行。在另一个实施方式中，施用步骤在神经障碍、症状或疾病发生之后的3小时内进行。针对Cav-1的特异性抗体可以是针对小窝蛋白1产生的多克隆抗体。小窝蛋白1可以是人源的。在另一个实施方式中，针对Cav-1的特异性抗体是针对定位在人源的小窝蛋白1的N-末端的肽而产生的多克隆抗体。针对Cav-1的特异性抗体可以是单克隆抗体。它可以是针对人源的Cav-1而特异性产生的单克隆抗体。施用步骤可以通过脑室内(i.c.v.)或静脉内注射。在一个实施方式中，神经障碍、症状或疾病是选自脑出血、脑损伤、脑炎症、脑水肿、凋亡神经元、半球萎缩和运动缺陷中的至少一种。在另一方面，本专利技术涉及一种用于在有此需要的受试者中减少脑出血、脑组织损伤、脑神经元死亡，以及改善与出血性中风有关的行为预后或功能恢复的方法。该方法包括向有此需要的受试者施用包含以下的组合物：(a)治疗有效量的针对小窝蛋白1(Cav-1)的特异性抗体或其抗原结合片段；和(b)药学上可接受的载体，以在有此需要的受试者中减少脑炎症、脑组织损伤、脑神经元死亡，以及改善与出血性中风有关的行为预后或功能恢复。行为预后可以是选自神经病学行为预后和不对称运动行为预后中的至少一项。在另一个实施方式中，行为预后或功能恢复是选自改良神经功能损伤严重程度评分(mNSS)和提升躯体摇摆试验(EBST)比中的至少一项。在另一个方面，本专利技术涉及一种在有此需要的受试者中治疗出血性中风的方法。该方法包括向有此需要的受试者施用包含以下的组合物：(a)治疗有效量的针对小窝蛋白1(Cav-1)的特异性抗体或其抗原结合片段；和(b)药学上可接受的载体，以在有此需要的受试者中治疗出血性中风。在另一个实施方式中，施用步骤在出血性中风发生的1-24小时或3-24小时窗口内进行。进一步地，在另一个实施方式中，针对Cav-1的特异性抗体是全人单克隆抗体。通过结合以下附图对优选实施方式的以下描述，这些和其他方面将变得显而易见，但是可以在不脱离本公开的新颖概念的精神和范围的情况下，对其进行变化和修改。附图示出了本专利技术的一个或多个实施方式，并且与书面描述一起用于解释本专利技术的原理。在全部附图中，尽可能使用相同的附图标记指代实施方式的相同或相似元件。附图说明图1显示了在ICH后，脑组织中的Cav-1诱导和抗Cav-1抗体治疗的作用。(A)在ICH后3小时至7天，通过蛋白质印迹法检查Cav-1的表达(n＝5-6)。(B，D-J)在ICH前1小时，icv注射抗Cav-1抗体或对照IgG。(B)在ICH后3小时至7天，通过Cav-1+/Iba-1+细胞的荧光共定位检测并定量小胶质细胞中Cav-1的表达(n＝5)。比例尺＝50μm。(C)在野生型(WT)和Cav-1敲除型(KO)脑裂解物中Cav-1的蛋白质印迹。(E)用抗兔IgG抗体对脑裂解物中抗Cav-1抗体重链水平进行的蛋白质印迹分析。(F)使用抗兔IgG抗体和OX-42抗体(抗CD11-b/c抗体)通过荧光共定位检测小胶质细胞中的抗Cav-1抗体。在ICH后1天，通过ELISA测量(G)IL-6和(H)MIP-2水平(n＝6)。在ICH后1天，在注射了对照IgG或1至5μg的抗Cav-1抗体的小鼠中测量(I)mNSS和(J)体重的行为预后。将切片用DAPI染色以显示所有细胞核。A.U.，任意单位；mNSS，改良神经功能损伤严重程度评分。值是平均值±SEM。与假手术(sham)组相比，*p<0.05，**p<0.01和***p<0.001。与ICHIgG组相比，#p<0.05，##p<0.01和###p<0.001。图2显示了抗Cav-1抗体治疗改善了行为预后并减少了ICH后的脑水肿和神经元死亡。在ICH前1小时，icv注射抗Cav-1抗体或对照IgG。在ICH后1至28天，测量(A)mNSS和(B)EBST和(C)体重的行为预后(n＝8)。(D，E)在ICH后1天和3天，通过甲酚紫染色检查损伤量和半球扩大率(n＝8)。(F)在ICH后28天，通过甲酚紫染色分析萎缩率(n＝8)。比例尺＝2mm。(G)在ICH后1天，通过血红蛋白测定评估出血量(n＝6)。(本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.针对小窝蛋白1(Cav-1)的特异性抗体或其抗原结合片段在制备用于在有需要的受试者中治疗与小窝蛋白1(Cav-1)的脑水平升高有关的神经障碍、症状或疾病的药物中的用途。/n

【技术特征摘要】
20190516 US 62/848,8631.针对小窝蛋白1(Cav-1)的特异性抗体或其抗原结合片段在制备用于在有需要的受试者中治疗与小窝蛋白1(Cav-1)的脑水平升高有关的神经障碍、症状或疾病的药物中的用途。


2.根据权利要求1所述的用途，其中，所述神经障碍、症状或疾病是由脑内出血或出血性中风引起的。


3.根据权利要求2的用途，其中，所述用于治疗的药物在神经障碍、症状或疾病发生之前的2小时内施用于有需要的受试者。


4.根据权利要求2所述的用途，其中，所述用于治疗的药物在所述神经障碍、症状或疾病发生之后不迟于6小时施用于有需要的受试者。


5.根据权利要求1所述的用途，其中，所述针对Cav-1的特异性抗体是针对小窝蛋白1产生的多克隆抗体。


6.根据权利要求5所述的用途，其中，所述小窝蛋白1是人源的。


7.根据权利要求1所述的用途，其中，所述针对Cav-1的特异性抗体是针对定位在人源小窝蛋白1的N-末端的肽而产生的多克隆抗体。


8.根据权利要求1所述的用途，其中，所述针对Cav-1的特异性抗体是单克隆抗体。


9.根据权利要求1所述的用途，其中，所述针对Cav-1的特异性抗体是针对人源C...

【专利技术属性】
技术研发人员：徐松锟，陈思甫，吴军沪，张哲逢，
申请(专利权)人：中央研究院，
类型：发明
国别省市：中国台湾;71