本发明专利技术涉及免疫刺激组合物，其包含ａ）佐剂成分，其包括或由至少一种（ｍ）ＲＮＡ组成，所述（ｍ）ＲＮＡ与阳离子或聚阳离子化合物复合，和ｂ）至少一种游离ｍＲＮＡ，其编码至少一种治疗活性蛋白，抗原，过敏原和／或抗体，其中所述免疫刺激组合物能够引起或增强哺乳动物中的先天性和任选地适应性免疫应答。本发明专利技术的免疫刺激组合物可以是药物组合物或疫苗。本发明专利技术还涉及制备本发明专利技术的免疫刺激组合物的方法。本发明专利技术还涉及本发明专利技术的免疫刺激组合物或其成分用于治疗多种疾病（用于制备用于治疗多种疾病的药物组合物或疫苗）的用途。最后，本发明专利技术还涉及包含本发明专利技术的免疫刺激组合物，其成分和／或所述药物组合物或疫苗的试剂盒。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于提供或增强哺乳动物中免疫刺激应答的包含复合(m) RNA和裸(m) RNA的组合物及其应用本专利技术涉及免疫刺激组合物，其包含a)佐剂成分，其包括或由至少一种(m)RNA组 成，所述(m)RNA与阳离子或聚阳离子化合物复合，和b)至少一种游离mRNA，其编码至少一 种治疗活性蛋白、抗原、过敏原和/或抗体，其中所述免疫刺激组合物能够引起或增强哺乳 动物中的先天性和任选地适应性免疫应答。本专利技术的免疫刺激组合物可以是药物组合或疫 苗。本专利技术进一步涉及制备本专利技术的免疫刺激组合物的方法。本专利技术还涉及本专利技术的免疫 刺激组合物或其成分用于治疗多种疾病(用于制备用于治疗多种疾病的药物组合或疫苗) 的应用。最后，本专利技术涉及含有本专利技术的免疫刺激组合物、其成分和/或所述药物组合物或 疫苗的试剂盒。先天性和/或适应性免疫系统的免疫应答的诱导和/或增强在治疗和预防多种疾 病中起重要作用。为了该目的，典型通过例如施用免疫刺激剂或佐剂来调节免疫系统。然 而，脊椎动物诸如人的免疫系统非常复杂且受到精细调节。其由许多类型的蛋白、细胞、器 官和组织组成，它们在精细和动态网络中相互作用。免疫系统典型地使用特异性逐渐增加 的分层防御来保护这些生物体免受感染。一层防御包括物理或化学屏障并容许至少一些病 原体和抗原的推测的(priori)消除。另一层防御包括先天性和适应性免疫系统。先天性免疫系统，作为免疫系统的一部分，是大多数生物体中主要的宿主防御系 统并包括屏障诸如体液屏障和化学屏障包括，例如，发炎、补体系统和细胞屏障。先天性免 疫系统典型地基于少量受体，称为模式识别受体。它们识别保守的分子模式，所述分子模式 将外源生物体，如病毒、细菌、真菌和寄生虫与它们的宿主的细胞相区分。这样的病原体相 关分子模式包括病毒核酸、细菌和真菌壁成分、鞭毛蛋白，以及更多。详尽研究的模式识别受体的第一家族是Toll样受体(TLR)家族。TLR是跨膜 蛋白，其识别胞外环境的配体或内体腔的配体。在配体结合后，它们通过胞质衔接蛋白 转导信号，这导致触发宿主防御应答和引起抗微生物肽、促炎趋化因子和细胞因子、抗病 毒细胞因子等的产生(参见例如Meylan，Ε.，J. Tschopp，等(2006). "Intracellular pattern recognition receptors in the host response (宿主应答中的胞内模式识别受 体).” Nature (自然)442(7098) :39-44)。迄今为止，已经在人中识别了至少10种Toll 样受体成员(TLRs 1-10)并在小鼠中识别了 13种(TLRs 1-13) 0人中的那些Toll样受 体(TLRs)包括TLR1-TLR2(已知配体三酰基脂肽)，TLR1-TLR6 (已知配体二酰基脂 肽)，TLR2(已知配体肽聚糖)，TLR3(已知配体:dsRNA)，TLR4(已知配体革兰氏阴性菌 的LPS(脂多糖)))，TLR5(已知配体细菌鞭毛蛋白)，TLR7/8(已知配体咪唑并喹啉，鸟 苷类似物和ssRNA)，TLR9 (已知配体细菌、病毒和原生动物的CpG DNA和疟褐素(血红蛋 白的消化产物))和TLR10。在识别微生物病原体后，这些TLR典型地触发胞内信号传导途 径，所述途径导致诱导炎性细胞因子(例如，TNF-α，IL-6，IL-I-β和IL-12)、I型干扰素 (IFN-β 和多 IFN-α)和趋化因子(Kawai，T.和 S. Akira Q006). “ TLR signaling (TLR 信 号传导)· “ Cell Death Differ (细胞死亡和分化)13 (5) :816-25)。作为更复杂的脊椎动物免疫应答的一部分，免疫系统随时间适应于更有效地识别特定病原体或抗原。这些适应过程创建免疫记忆并在将来遭遇这些病原体的过程中容许甚 至更有效的保护。该适应性或后天免疫性的过程形成疫苗接种策略的基础。与如上所述的 先天性免疫系统相反，适应性免疫系统是抗原-特异性的且要求在称为抗原呈递过程中识 别特异性“自身”或“非自身”抗原。此外，与以种属方式识别和应答病原体的先天性免疫 系统的细胞不同，适应性免疫系统对宿主赋予持久的或保护性免疫并由此容许针对特异性 病原体、病原体感染细胞或抗原的更特定应答。建立这些特定应答的能力通过所谓的“记忆 细胞”保持在体内。如果抗原或病原体进入/感染身体超过一次，则这些特异性记忆细胞用 于快速消除它们。适应性免疫系统由此容许更强的免疫应答以及免疫记忆，其中有利于特 定疾病可能有不同的免疫应答。例如，在感染的情形中，各种病原体通过标志(signature) 抗原来“记忆”，而在癌症情形中，肿瘤抗原或自身抗原可以通过适应性免疫系统来识别和 中和。脊椎动物中的适应性免疫系统的主要成分在细胞水平上主要包括淋巴细胞且在 分子水平上主要包括抗体。作为适应性免疫系统的细胞成分的淋巴细胞包括源自骨髓中 造血干细胞的B细胞和T细胞。B细胞参与体液应答，而T细胞参与细胞介导的免疫应答。 B细胞和T细胞均携带识别特异性靶标的受体分子。T细胞仅在抗原(例如病原体的小片 段)已经在与称为主要组织相容性复合物(MHC)分子的“自身”受体结合的条件下加工和 呈递后，识别“非自身”靶标，诸如病原体靶标结构。相反，B细胞抗原特异性受体是B细胞 表面上的抗体分子，并在其表面上的抗体结合特异性外源抗原时照此识别病原体。这种抗 原/抗体复合物被B细胞吸收并通过蛋白水解加工为肽。B细胞然后在其表面MHC II型分 子上展示这些抗原肽。这种MHC和抗原的组合吸引匹配的辅助性T细胞，这释放淋巴因子 并激活B细胞。当活化的B细胞再开始分裂时，其后代分泌数百万识别该抗原的抗体拷贝。 这些抗体在血浆和淋巴中循环，结合病原体或表达抗原的肿瘤细胞并对其进行标记从而通 过补体活化来破坏或通过吞噬细胞来吸收和破坏。作为适应性免疫系统的细胞成分，细胞 毒性T细胞(CD8+)也可以形成CTL应答。细胞毒性T细胞(CD8+)可以识别来自内源病原 体和通过MHC I型分子结合的自身抗原的肽。CD8+-T细胞通过在细胞中释放细胞毒性蛋白 执行其杀伤功能。免疫系统的两种基础机制，即先天性免疫系统以及适应性免疫系统，均可以由此 形成药物治疗和预防多种疾病的靶标。本领域中目前已知的合适方法利用佐剂引起先天性 免疫应答或利用抗原、病原体或免疫原来引起适应性免疫应答，或在一些罕见的情形中，二具体地，适应性免疫应答可以通过对细胞或宿主生物体施用如上所述采用肽或蛋 白抗原形式的特异性外源抗原来引起，或抗原可以由核酸，例如cDNA或信使RNA来编码。 为了引起有效的适应性免疫应答，先天性免疫系统的另外的非特异性刺激是有利的，例如 当与抗原特异性信号平行地提供非特异性刺激时。平行的非特异性刺激将免疫系统转变为 活化状态，这提高适应性免疫应答。能够提供这样的非特异性免疫应答的化合物典型地称 为“佐剂”。现有技术中已经将许多化合物和组合物提议为佐剂，例如Freimd佐剂，金属氧 化物，例如明矾(氢氧化铝)，无机螯合物或其盐，多种石蜡样油，合成树脂，藻酸盐，类粘蛋 白，多糖化合物，酪蛋白酸盐，以及由血液和/或血块分离的化合物，本文档来自技高网...
【技术保护点】
１．免疫刺激组合物，其包含ａ）佐剂成分，其包括至少一种（ｍ）ＲＮＡ或由其组成，所述（ｍ）ＲＮＡ与阳离子或聚阳离子化合物复合，和ｂ）至少一种游离ｍＲＮＡ，其编码至少一种治疗活性蛋白，抗原和／或抗体，其中所述免疫刺激组合物能够引起或增强哺乳动物中的先天性和任选地适应性免疫应答。
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：马里奥拉·福蒂姆莱奇科，
申请(专利权)人：库瑞瓦格有限责任公司，
类型：发明
国别省市：DE
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