治疗先天免疫应答疾病的药物和方法技术

本发明专利技术涉及药物或膳食补充剂，其包含能够水解植物食物变应原以及更特别地α‑淀粉酶/胰蛋白酶抑制剂的Aspergillus niger曲霉谷氨酸肽酶，从而治疗由于人的先天免疫应答引起的疾病，和/或允许延缓所述疾病的发作。本发明专利技术涉及下述发现，即Aspergillus niger曲霉谷氨酸肽酶能够水解存在于小麦和相关谷物中的α‑淀粉酶/胰蛋白酶抑制剂，所述抑制剂是先天免疫应答的强诱导剂。此外，本发明专利技术涉及用于水解α‑淀粉酶/胰蛋白酶抑制剂的方法，其包括用Aspergillus niger曲霉谷氨酸肽酶孵育包含α‑淀粉酶/胰蛋白酶抑制剂的用于食物消费的组合物，其中所述抑制剂被水解。其还涉及酶组合物，所述组合物包含Aspergillus niger曲霉谷氨酸肽酶和额外的酶，以及涉及包含Aspergillus niger曲霉谷氨酸肽酶的食物材料。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】专利技术简述本专利技术涉及药物或膳食补充剂，其包含能够水解植物食物变应原以及更特别地α-淀粉酶/胰蛋白酶抑制剂的Aspergillusniger曲霉谷氨酸肽酶，从而治疗由于人的先天免疫应答引起的疾病，和/或允许延缓所述疾病的发作。本专利技术涉及下述发现，即Aspergillusniger曲霉谷氨酸肽酶能够水解存在于小麦和相关谷物中的α-淀粉酶/胰蛋白酶抑制剂，所述抑制剂是先天免疫应答的强诱导剂。此外，本专利技术涉及用于水解α-淀粉酶/胰蛋白酶抑制剂的方法，其包括用Aspergillusniger曲霉谷氨酸肽酶孵育包含α-淀粉酶/胰蛋白酶抑制剂的用于食物消费的组合物，其中所述抑制剂被水解。其还涉及酶组合物，所述组合物包含Aspergillusniger曲霉谷氨酸肽酶和额外的酶，以及涉及包含Aspergillusniger曲霉谷氨酸肽酶的食物材料。专利技术背景植物食物变应原是一群广泛的植物蛋白，其包含植物防御体系的桶状蛋白(cupin)和醇溶谷蛋白超家族以及蛋白类分子。所述醇溶谷蛋白超家族包括豆类、坚果、谷物、水果和蔬菜的几种重要类型的变应原，以及谷物α-淀粉酶和蛋白酶抑制剂。谷物醇溶谷蛋白是谷物颗粒胚乳的主要贮藏蛋白，并在小麦中被命名为麦谷蛋白和麦醇溶蛋白(gliadin)，在黑麦中被命名为黑麦醇溶蛋白(secalin)，在大麦中被命名为大麦醇溶蛋白(hordein)。蛋白类α-淀粉酶抑制剂是非麸质蛋白。基于结构相似，具有植物来源的蛋白类α-淀粉酶抑制剂通常分为六个家族，包括凝素样(lectin-like)、诺特样(knottin-like)、CM-蛋白、库尼兹样(Kunitz-like)、C-嘌呤硫素样以及奇异果甜蛋白样(thaumatin-like)(Richardson，1990)。CM(氯仿-甲醇)-蛋白来自谷物种子的大蛋白家族，包含120至160个氨基酸残基和五个二硫键。它们显示了典型的双头α-淀粉酶/胰蛋白酶结构域。这一特性使得它们有可能抑制α-淀粉酶和胰蛋白酶样的酶的活性。α-淀粉酶抑制剂0.19是该家族被研究最多的抑制剂之一；其具有广泛的特异性，并抑制来自昆虫、鸟类和哺乳动物的α-淀粉酶。此外，植物防御性蛋白质还包括蛋白酶抑制剂。大多数植物贮藏器官，如种子和块茎含有它们的总蛋白的1-10％作为蛋白酶抑制剂，所述抑制剂具有不同的生物化学性能和结构性能，抑制不同类型的蛋白酶。基于它们抑制的酶的类型，蛋白抑制剂被分为：丝氨酸蛋白酶抑制剂、半胱氨酸蛋白酶抑制剂、天冬氨酸蛋白酶抑制剂或金属羧基蛋白酶抑制剂。WO2011/137322最近公开，小麦以及相关的谷物中包含的非麸质α-淀粉酶/胰蛋白酶抑制剂家族的成员是人体肠道中的先天免疫应答的强诱导剂，从而导致例如乳糜泻的疾病。而且，α-淀粉酶/胰蛋白酶抑制剂是例如麸质敏感、肠易激综合症、炎性肠病的疾病或病症的关键诱因，但也是非肠道炎症的疾病或病症的关键诱因。乳糜泻(celiacdisease)，又称乳糜泄(celiasprue)、麸质敏感性肠病或麸质不耐受，是世界上最常见的食物不耐受之一，在欧洲、北美、南美和澳大利亚的患病率最高。乳糜泻是有遗传倾向的人的小肠上部的炎性疾病，由摄入小麦、大麦、黑麦及其杂交相关(cross-related)品种触发，导致吸收不良综合症。麸质是常见的存在于小麦、大麦、黑麦及其杂交相关品种的膳食蛋白。麸质是富含谷氨酰胺和脯氨酸的麦谷蛋白分子和麦谷醇溶谷蛋白分子的复杂混合物，其被认为是诱导敏感人类个体乳糜泻的责任因素。因为它们不寻常的结构，具有高的脯氨酸和谷氨酰胺含量，麸质蛋白部分地对肠酶有抗性，从而产生可被肠道免疫系统感知的数个未被分解的免疫原性肽。敏感个体对所述蛋白的摄入导致在正常情况下繁复的、地毯样的小肠的上皮层的扁平化，小肠已知负责肽和其他营养物的有效的和广泛的终端消化。乳糜泄的临床症状包括疲劳、慢性腹泻、营养素吸收不良、体重减轻、腹胀、贫血以及骨质疏松和肠恶性肿瘤(淋巴瘤和癌)发生的实质性加强的风险。该病在欧洲和北美的人口大约有1/200的发病率。麸质不耐受的当前关键的治疗是膳食中永久地严格避免麸质形式，而这是很难持续的。然而，定义两种类型的麸质不耐受对于理解疾病如何被肠道中的酶作用影响是重要的。乳糜泄是自身免疫病症，是小肠的遗传炎性病症。当麸质蛋白在消化过程中被分解，它们变成片段。这些蛋白片段被称为肽。在乳糜泄患者中，小肠的不适当的免疫系统应答由一种类型的肽的启动，并且肠细胞被损害。麸质不耐受的另一种类型导致，当肠道由乳糜泻以外的原因而受损时—细菌或酵母感染的负效应，例如导致肠酶的损失，其继而导致差的麸质消化。而向个体补充酶对于乳糜泄患者可能是有益的，由于微量的麸质未被消化时自身免疫反应的可能的强度，他们必须保持严格的无麸质膳食。对于处于发生麸质不耐受风险的个体、麸质敏感的个体或当麸质不耐受是由于肠道损伤时，使用特定的酶作为补充可以有效地最小化无麸质膳食的需求。用于麸质解毒的外源性蛋白水解酶的使用是乳糜泄管理中最有希望的策略之一。所述酶已经用于含有麸质的面粉的预处理以及被用作补充剂。脯氨酰内肽酶是已知的消化麸质的酶，其被表明消化麦醇溶蛋白肽(WO2002/45524与WO2002/46381)。WO2011/137322公开了使用抗α-淀粉酶的抗体CM3来治疗乳糜泻患者或处理食物组合物，并考虑使用蛋白酶作为替代。然而，其没有讨论对于有效水解胃肠道中的α-淀粉酶/胰蛋白酶抑制剂的特定的酶处理或来源于小麦、大麦、黑麦及其杂交品种的食物的预处理中的特定的酶处理。吲哚和嘌呤硫素包含富硫的和碱性的低分子量蛋白的组，所述蛋白存在于几个禾本科胚乳。例如，来自小麦、黑麦和大麦的α-嘌呤硫素的序列同一性是大于80％。嘌呤硫素是由世界卫生组织-免疫学学会国际联盟指定为“Tria37”的变态反应的家族成员，并可以表示小麦诱发的过敏反应的增加的风险的诊断标记(Pahr等人，JAllergyCinImmunol.，132(4)，pp1000-1003)。需要是提供安全、有效的和成本有竞争力的方式来分解胃肠道中的以及含有下述抑制剂的食物组合物中的α-淀粉酶/胰蛋白酶，来治疗乳糜泻，提高乳糜泄的或非乳糜泄的麸质敏感个体的胃肠舒适感，或通过减少肠道向植物变应原以及更特别地α-淀粉酶/胰蛋白酶抑制剂如CM3和0.19的暴露来延缓非乳糜泻麸质敏感的健本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种膳食补充剂或药物组合物，其包含Aspergillus niger曲霉谷氨酸肽酶、脯氨酰内肽酶，以及药学或膳食上可接受的赋形剂。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2013.12.11 EP 13196580.81.一种膳食补充剂或药物组合物，其包含Aspergillusniger曲霉谷氨
酸肽酶、脯氨酰内肽酶，以及药学或膳食上可接受的赋形剂。
2.根据权利要求1的膳食补充剂或药物组合物，其还包含曲霉胃蛋白
酶I。
3.根据权利要求1或2的膳食补充剂或药物组合物，其中所述补充剂
是片剂、胶囊或液体制剂的形式。
4.一种包含Aspergillusniger曲霉谷氨酸肽酶的膳食补充剂或药物组
合物，其用作药物。
5.根据权利要求4的用途，其中所述组合物还包含脯氨酰内肽酶，以
及药学或膳食上可接受的赋形剂。
6.根据权利要求4或5的用途，其中所述组合物还包含曲霉胃蛋白酶
I。
7.根据权利要求4至6中任一项的用途，其中所述药物用于治疗患有
肠的先天免疫应答的患者。
8.根据权利要求4至7中任一项的用途，其中所述药物用于治疗乳糜
泻、非乳糜泻麸质不耐受、麸质敏感、肠易激综合征或炎性肠病。
9.根据权利要求4至8中任一项的用途，其中所述药物是用于维持或
增强...

【专利技术属性】
技术研发人员：马艾克·约翰娜·布鲁因斯，鲁波·伊登斯，莱恩克·南，
申请(专利权)人：帝斯曼知识产权资产管理有限公司，
类型：发明
国别省市：荷兰;NL