本发明专利技术涉及药物活性研究，具体涉及到二苯乙烯苷在制备TLR4固有免疫系统的抑制剂中的应用。本发明专利技术的目的是提供二苯乙烯苷及其药学上可接受的盐或酯在制备TLR4固有免疫系统的抑制剂中的应用。二苯乙烯苷能够使TLR4固有免疫应答系统得到缓解，ELISA蛋白检测结果表明，TSG可使TLR4含量较模型组下调56%，NF-кB表达下调23%，从而有效抑制炎症因子的释放。因此，二苯乙烯苷可作为TLR4固有免疫系统的一种有效的抑制剂，具有良好的开发前景。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及药物活性研究，具体涉及到二苯乙烯苷对TLR4固有免疫系统的抑制作用。
技术介绍
随着对肝脏与肠道解剖的同源性、代谢的互动性以及免疫关联性的认识越来越明确，肝-肠轴(liver-gut-axis)的概念逐渐被提出和接受。“肝-肠轴”的概念由马歇尔(Marshall)于1998年正式提出，阐明了肝脏、肠道之间物质、细胞、细胞因子等通过固有的门静脉系统等相互调节、相互影响的密切关系，形象描绘了肝-肠两大器官在解剖上的联系和功能层面的相互作用，尤其是细胞因子和细胞的肝肠循环。应用“肝-肠轴”理论可以部分解释非酒精性脂肪肝(NAFLD)的病因，肠道菌群紊乱及肠黏膜屏障受损激活了肝脏固有免疫，破坏了肝稳态，加重肝脏炎症。Frasinariu OE等认为，食物可改变肠道菌群，增加肠道菌群及其产物通过门静脉易位至肝脏。病原体相关分子模式(PAMPs)和损伤相关分子模式(DAMPs)可活化Toll样受体-4 (TLR4)，以及TLRs介导的信号传导诱导细胞因子、IFN-α等肝脏固有免疫应答。过度产生的细胞因子与肝脏受内毒素刺激后产生的LPS结合蛋白在血浆中水平升高有关，促进内毒素结合CD14/TLR4复合体。在肝脏中，LPS/TLR4途径通过使肝星形细胞感知转化生长因子-β (TGF-β)产生的信号，促进肝脏库普弗细胞释放TGF-β，从而导致肝纤维化的发生。二苯乙烯苷(2，3，5，4’-四羟基二苯乙烯-2-0-β -D-葡萄糖苷，TSG)，已被广泛证实具有改善肝脏脂质蓄积，并一定降低血清、肝脏组织匀浆中AST、ALT含量，具有一定抑制炎症发生的作用。张又枝(“二苯乙烯苷的抗炎作用及其机制研究”，华中科技大学硕士学位论文)研究了二苯乙烯苷的抗小鼠耳廓急性炎症作用，并指出此作用可能与抑制急性期小鼠耳局部血管扩张和毛细血管通透性增加的非特异性炎症反应有关；二苯乙烯苷有抗大鼠足趾肿胀的作用，而此作用可能与抑制大鼠足趾局部炎症介质如前列腺素和5-羟色胺的释放有关；THSG能够直接抑制PGE2产量，而此作用可能与抑制基因水平C0X-2表达或者是直接抑制C0X-2酶活性有关。但张又枝同时指出“THSG在动物模型上的抗炎作用还未见报道”。曾诚(“二苯乙烯苷对炎症性肠病的作用:诱导PPAR-Y和抑制NF-κ B炎症通路”，华中科技大学博士学位论文)研究表明，二苯乙烯苷通过上调PPAR-Y基因及蛋白水平的表达，抑制NF-K B及炎性介质TNF-α、IL-6、C0X-2的表达，减少脂质氧化产物ΜΡ0、MDA的产生而发挥对IBD的保护作用。熊章鄂等(“二苯乙烯苷对急性酒精性肝损伤小鼠炎症相关因子的影响”，世界华人消化杂志，2012年12月28日，20(36):3649-3655)研究表明，TSG对小鼠急性酒精性肝损伤有良好的保护作用，其机制可能是通过抑制内毒素引起的Kupffer细胞激活，进而抑制下游核因子NF- K B的激活，减少炎性反应级联放大的触发机制，从而产生肝功能保护作用。然而，二苯乙烯苷在抑制TLR4固有免疫系统方面的作用却未见文献报道，因此将二苯乙烯苷用作TLR4固有免疫系统的抑制剂具有良好的发展前景。
技术实现思路
专利技术人通过实验发现，二苯乙烯苷及其药学上可接受的盐或酯能够作为TLR4固有免疫系统的抑制剂。该发现具有良好的开发前景。本专利技术的目的是提供二苯乙烯苷及其药学上可接受的盐或酯在制备TLR4固有免疫系统的抑制剂中的应用。进一步地，所述药学上可接受的盐选自各种无机或有机酸盐，例如盐酸盐、氢溴酸盐、磷酸盐、硫酸盐、柠檬酸盐、乳酸盐、酒石酸盐、马来酸盐、延胡索酸盐、扁桃酸盐和草酸盐；各种无机或有机碱盐，例如氢氧化钠、三羟甲基氨基甲烷和N-甲基-葡萄糖胺。进一步地，所述药学上可接受的酯选自C1-C6烷基酯或苄基酯。进一步地，所述应用中，二苯乙烯苷及其药学上可接受的盐或酯可以单独使用或以药物组合物的形式使用。进一步地，所述药物组合物包括作为活性成分的二苯乙烯苷及其药学上可接受的盐或酯，和一种或多种可药用辅料。进一步地，可药用辅料包括但不限于:填充剂如淀粉、蔗糖、糊精、乳糖、可压性淀粉、微晶纤维素、山梨醇等；粘合剂如纤维素衍生物(甲基纤维素、乙基纤维素、羟丙纤维素、羟丙甲纤维素、羧甲基纤维素钠)、海藻酸钠、明胶、聚乙烯吡咯烷酮等；湿润剂如水、乙醇、甘油等；崩解剂如干淀粉、羧甲基淀粉钠、羟丙甲纤维素、交联聚维酮、泡腾崩解剂、琼脂、碳酸钙、碳酸氢钠等；吸收促进剂如季铵化合物；表面活性剂如十六烷醇；吸附载体如高岭土和皂粘土 ；润滑剂如滑石粉、硬脂酸钙、硬脂酸镁和聚乙二醇等；注射溶剂如注射用水、植物油、油酸乙酯、丙二醇、聚乙二醇、乙醇、甘油、苯甲醇等；缓冲剂如醋酸-醋酸钠、枸橼酸-枸橼酸钠、酒石酸-酒石酸钠、磷酸氢二钠-磷酸二氢钠、碳酸氢钠-碳酸钠等；抑菌剂如苯甲醇、羟丙丁酯/甲酯、苯酚、三氯叔丁醇等；局麻剂利多卡因、苯甲醇、三氯叔丁醇等；等渗调节剂如氯化钠、葡萄糖、甘油等；抗氧剂如亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、焦亚硫酸钠等；助悬剂如明胶、甲基纤维素、果胶等；保护剂乳糖、蔗糖、麦芽糖等；乳化剂如吐温、司盘、泊洛沙姆、十二烷基硫酸钠、脂肪酸甘油酯；基质如PEG6000、PEG4000、硬脂酸钠、氢化植物油、虫蜡等。另外还包括色素、香味剂、甜味剂、助溶剂、吸收促进剂等。进一步地，所述药物组合物中二苯乙烯苷及其药学上可接受的盐或酯的含量为0.1-99.9%重量百分比，优选为1-90%重量百分比、5-80%重量百分比、10-70%重量百分比、20-60%重量百分比或30-50%重量百分比。进一步地，所述二苯乙烯苷及其药学上可接受的盐或酯以及所述药物组合物可通过肠道或者非肠道途径给药。给药制剂包括片剂、胶囊剂、颗粒剂、注射剂、霜剂、软膏剂、贴齐U、喷雾剂、滴丸等。给药途径包括皮下、皮内、动脉内、静脉内、肌内、关节内、滑液内、胸骨内、鞘内、病灶内、颅内注射或输注，或者，口服、局部、直肠、经鼻、经颊、阴道、舌下、皮内、粘膜、气管、尿道给药，或者通过吸入气雾或植入蓄积或者针刺方式给药。进一步地，所述制剂可以按照药学领域的常规生产方法制备，例如使活性成分与一种或多种载体混合，然后将其制成所需的剂型。进一步地，所述二苯乙烯苷及其药学上可接受的盐或酯的给药剂量为每日0.01_200mg/kg,优选为 0.1-lOOmg/kg、l_80mg/kg 或 10_50mg/kg,进一步优选为 12-15 mg/kg、22-25 mg/kg或45-50 mg/kg ;并且可单一用药或联合用药治疗。本专利技术以高脂饲料诱导SD大鼠模型，诱导同时给予二苯乙烯苷水溶液，通过对肝脏全基因扫描技术分析TLR4通路的主要的信号分子的表达，包括CD14、髓样分化因子88(My D88)、IL-1相关蛋白激酶(IRAKs)、肿瘤坏死因子受体活化因子6 (TRAF6)、转化生长因子-β (TGF-β )、干扰素(IFN)等等，并运用酶联反应检测胎球蛋白A (FetA)、4型Toll样受体(TLR4)、NF_ K B、肿瘤坏死因子TNF-α、白介素-1 a (IL-1 α )、白介素-6 (IL-6)等蛋白含量，评价二苯乙烯苷在TLR4固有免疫系统方面的抑制作用。结果表本文档来自技高网...
【技术保护点】
二苯乙烯苷及其药学上可接受的盐或酯在制备TLR4固有免疫系统的抑制剂中的应用。
【技术特征摘要】
【专利技术属性】
技术研发人员：俞捷，顾雯，林佩，赵荣华，闫鸿丽，王璟，陆建美，
申请(专利权)人：云南中医学院，
类型：发明
国别省市：云南;53
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