谷氨酰胺酶抑制剂制造技术

本公开提供了作为谷氨酰胺酶抑制剂的式(I)至(III)的化合物、其制备方法、含有这些化合物的药物组合物，及治疗、预防和/或改善涉及谷氨酰胺的疾病或病症的方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】本申请要求以下印度专利申请号的权益：2014年1月6日提交的36/CHE/2014、2014年1月6日提交的39/CHE/2014、2014年5月29日提交的2639/CHE/2014、2014年5月29日提交的2647/CHE/2014、2014年6月6日提交的2783/CHE/2014、2014年7月18日提交的3525/CHE/2014、2014年7月24日提交的3612/CHE/2014、2014年7月24日提交的3613/CHE/2014及2014年10月31日提交的5438/CHE/2014，各案通过引用整体并入本文中。专利
本专利技术提供了作为谷氨酰胺酶抑制剂的式(I)至(III)的化合物、其制备方法、含有这些化合物的药物组合物，及治疗、预防和/或改善涉及谷氨酰胺的疾病或病症的方法。专利技术背景谷氨酰胺酶(谷氨酰胺酶I、L-谷氨酰胺酶、谷氨酰胺氨基水解酶)是由谷氨酰胺产生谷氨酸的一种酰胺水解酶。据报导，谷氨酰胺酶具有组织特异性同工酶。谷氨酰胺酶在胶质细胞中具有重要作用。谷氨酰胺是人体中含量最丰富的游离氨基酸；它对于正常细胞和肿瘤细胞生长以及许多细胞类型的培养至关重要。谷氨酰胺是肿瘤组织的重要能量来源，并且其代谢产物特别包括谷氨酸(Glu)和谷胱甘肽(GSH)，这两个分子在肿瘤增殖、侵袭及对疗法的抗性方面起到关键作用。正常和转化哺乳动物组织中的谷氨酰胺水解同样是由谷氨酰胺酶的不同同工型进行，其中的两个主要类型是肝型谷氨酰胺酶(LGA)和肾型谷氨酰胺酶(KGA)(参见Neurochem Int.，2009年7月-8月；55(1-3)：71-5.doi：10.1016/j.neuint.2009.01.008.Epub 2009年2月)。癌细胞需要稳定地供应还原的氮来产生核苷酸、非必需氢基酸及较高的细胞氧化还原活性。谷氨酰胺为呼吸作用提供主要底物并且为蛋白质、己糖胺和大分子的制造提供氮。因此，谷氨酰胺是癌症代谢中细胞增殖期间的关键分子之一。靶向癌症中的谷氨酰胺代谢的观点最初是通过由这一养分供养的路径的数量得到合理说明，近期的研究证实其代谢受致癌基因调控则强化了该观点。谷氨酰胺酶(GA)是三羧酸循环中将谷氨酰胺转化成谷氨酸的第一个酶，谷氨酸又被转化成α-酮戊二酸用于进一步代谢。哺乳动物体内的不同GA同工型是由两个基因Gls和Gls2编码。由于GA的每种酶形式都具有不同的动力学和分子特征，故据推测，GA同工型的差异调控可能反映不同组织或细胞状态的不同功能或需求。已显示，由Gls基因(GLS)编码的GA受致癌基因调控并且支持肿瘤细胞生长。由Gls2基因(GLS2)编码的GA可能通过谷胱甘肽依赖性抗氧化防御作用来降低细胞对活性氧物质相关性细胞凋亡的敏感性，并因此更类似于肿瘤抑制因子。因此，调节GA功能将是癌症治疗的新的治疗靶(参见Matés等人，Curr.Mol.Med.，2013年5月；13(4)，514-534)。癌细胞的一个特点是其适应于依靠改变的代谢流程，包括糖分解路径的改变(称为瓦伯格效应(Warburg effect))，及谷氨酰胺代谢增加。谷氨酰胺酶是一种线粒体酶，它在癌细胞中谷氨酰胺代谢方面起到关键作用，并且其抑制会显著影响恶性转化(参见Katt等人，Mol.Cancer Ther.，11(6)；1269-78，2012)。依靠谷氨酰胺分解的供养，癌细胞能够生长并且分裂成肿瘤。因此，谷氨酰胺酶成为防止肿瘤发展的颇具前景的治疗目标。对于这一酶的抑制可以有效地使癌细胞缺乏能源。参见Medina等人，J.Nutr.，2001年9月1日，第131卷，第9号，2539S-2542S。谷氨酰胺酶在癌症机制，如细胞存活、增殖及生长方面起到至关紧要的作用。报导有两种谷氨酰胺酶抑制剂，即，6-重氮-5-氧代-L-正亮氨酸(DON)，最初从秘鲁土壤样品中的链霉菌(Streptomyces)分离并在1956年由Henry W Dion表征(参见Dion等人，Antibiotics and Chemotherapy，1954，78，3075-3077)，而且被提出作为癌症疗法；及由Elan Pharmaceuticals公开的双-2-(5-苯基乙酰胺基-1，3，4-噻二唑-2-基)乙基硫醚(BPTES)。在Cornell University和Calithera Biosciencesis工作的其它团体正在进行研究，试图发现并鉴别出小分子谷氨酰胺酶抑制剂。另外，据报导，New Medical Enzymes AG评价了DON与PEG-PGA的组合。除BPTES和DON外，报导的其它谷氨酰胺酶抑制剂都概述于下表中。有关癌症和其它疾病中的谷氨酰胺和谷氨酰胺酶的评述和研究提供于Medina等人，J.Nutr.，2001年9月1日，第131卷，笫9号，2539S-2542S；Ajit G.Thmas等人，Biochemical and Biophysical Research Communications，443，2014，32-36；Monica Szeliga等人，Neurochemistrt Intermationa，55，2009，71-77；及Curthoys等人，Annu.Rev.Nutr.，1995，15，133-159中。所有这些文献的公开内容都通过引用整体并入本文中用于所有目的。与谷氨酰胺酶抑制剂有关的专利文献包括国际公布号WO 99/09825、WO 00/59533、WO 03/022261、WO 04/108153、WO 07/128588、WO 10/033871、WO 10/111504、WO 11/076967、WO 11/143160、WO 12/006506、WO 12/034123、WO 13/044596、WO 13/078123、WO 14/078645、WO 14/089048、WO 14/043633、WO 14/079011、WO 14/079136、WO 14/079150及WO 14/081925；美国公布号2002/0115698、2006/0276438、2013/0157998、2014/0050699、2014/0194421、2014/0369961、2015/0004134、20140142081及20140142146；美国专利号5,552,427、6,451,828、8,465,736、8,604,016及8,865,718；以及欧洲公布号656210，各案通过引用整体并入本文中用于所有目的。对用于治疗与细胞增殖有关的疾病和病症，如癌症及其它免疫病症和神经病症的新颖谷氨酰胺酶抑制剂的需求仍有待满足。专利技术概述本专利技术涉及式(I)至(III)的化合物、其制备方法、含有这些化合物的药物组合物及利用这些化合物的治疗方法。确切地说，式(I)至(III)的化合物及其药学上可接受的盐可用于治疗、预防和/或改善涉及谷氨酰胺的疾病或病症。在一个方面，本专利技术涉及一种式(I)的化合物：或其互变异构体、其前药、其N-氧化物、其立体异构体、其药学上可接受的酯或其药学上可接受的本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种式(I)的化合物，或其互变异构体、其前药、其N‑氧化物、其立体异构体、其药学上可接受的酯或其药学上可接受的盐，其中L是‑L1‑L2‑L3‑；L1不存在或独立地选自取代或未取代的C1‑6烷基、取代或未取代的C2‑6烯基、取代或未取代的C2‑6炔基、O、S、‑S(＝O)q‑、‑C(＝O)‑或‑NRx‑；L2是取代或未取代的3至14元杂环基；L3不存在或独立地选自取代或未取代的C1‑6烷基、取代或未取代的C2‑6烯基、取代或未取代的C2‑6炔基、O、S、‑S(＝O)q‑、‑C(＝O)‑或‑NRx‑；A和B独立地选自其中A和B各自任选地经一个或多个R3取代；R3在每次出现时独立地是氢、卤素、取代或未取代的C1‑3烷基、硝基、氨基、取代或未取代的C1‑6烷氧基，或者取代或未取代的C1‑6烷基氨基；P和Q独立地选自取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的烷氧基、‑NRx‑C(＝O)‑(CRxRy)r‑、‑NH‑C(＝O)‑C(RxRy)‑、‑(CRxRy)r‑C(＝O)‑NRx‑、‑(CRxRy)‑C(＝O)‑NH‑、‑C(＝O)NRx‑(CRxRy)r‑、‑C(＝O)NH‑C(RxRy)‑、‑(CRxRy)r‑NRx‑C(＝O)‑、‑(CRxRy)‑NH‑C(＝O)‑、‑NRx‑、‑NRxC(＝O)‑、‑NRxC(＝S)‑、‑NRxS(＝O)q‑、‑C(＝O)NRx‑、‑C(＝S)NRx‑、‑S(＝O)qNRx‑、‑NRxC(＝O)NRx‑、‑NRxC(＝S)NRx‑、‑C(＝O)‑、‑C(＝S)‑、‑C(＝O)ONRx‑、＝N‑N(Rx)‑、‑N(Rx)‑N＝或‑NRxC(＝O)O‑；R1和R2独立地选自氢、羟基、卤素、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的环烯基、取代或未取代的环烷基烷基、取代或未取代的环烯基烷基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的杂环基烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的芳基烷基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的杂芳基烷基、‑C(＝O)ORz、‑C(＝O)Rz、‑C(＝S)Rz、‑C(＝O)NRzRz、‑C(＝O)ONRzRz、‑NRzRz、‑NRzC(＝O)NRzRz、‑NRzS(＝O)Rz、‑NRzS(＝O)2Rz、‑(＝N‑N(Rz)Rz)、‑NRzC(＝O)ORz、‑NRzC(＝O)Rz、‑NRxC(＝S)Ry‑NRzC(＝S)NRzRz、‑SONRzRz、‑SO2NRzRz、‑ORz、‑ORzC(＝O)NRzRz、‑ORzC(＝O)ORz、‑OC(＝O)Rz、‑OC(＝O)NRzRz、‑RzNRzC(＝O)Rz、‑RzORz、‑RzC(＝O)ORz、‑RzC(＝O)NRzRz、‑RzC(＝O)Rz、‑RzOC(＝O)Rz、‑SRz、‑SORz、‑SO2Rz、‑CRxRyC(＝O)Rz或‑CRxRyC(＝S)Rz；Rx、Ry及Rz在每次出现时独立地选自氢、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的芳基烷基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的杂芳基烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的环烷基烷基、取代或未取代的环烯基、取代或未取代的杂环、取代的杂环基烷基环，或者取代或未取代的氨基，或Rx和Ry中的任何两个当结合到共用原子时可以连接形成(i)取代或未取代的、饱和或不饱和的3至14元环，其可以任选地包括一个或多个相同或不同的杂原子并且所述杂原子选自O、NRz和S；或(ii)氧代(＝O)、硫代(＝S)或亚氨基(＝NRz)，其中Rz是Rx；q在每次出现时独立地是0、1或2；并且r在每次出现时独立地是0、1或2。...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2014.01.06 IN 36/CHE/2014;2014.01.06 IN 39/CHE/2011.一种式(I)的化合物，或其互变异构体、其前药、其N-氧化物、其立体异构体、其药学上可接受的酯或其药学上可接受的盐，其中L是-L1-L2-L3-；L1不存在或独立地选自取代或未取代的C1-6烷基、取代或未取代的C2-6烯基、取代或未取代的C2-6炔基、O、S、-S(＝O)q-、-C(＝O)-或-NRx-；L2是取代或未取代的3至14元杂环基；L3不存在或独立地选自取代或未取代的C1-6烷基、取代或未取代的C2-6烯基、取代或未取代的C2-6炔基、O、S、-S(＝O)q-、-C(＝O)-或-NRx-；A和B独立地选自其中A和B各自任选地经一个或多个R3取代；R3在每次出现时独立地是氢、卤素、取代或未取代的C1-3烷基、硝基、氨基、取代或未取代的C1-6烷氧基，或者取代或未取代的C1-6烷基氨基；P和Q独立地选自取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的烷氧基、-NRx-C(＝O)-(CRxRy)r-、-NH-C(＝O)-C(RxRy)-、-(CRxRy)r-C(＝O)-NRx-、-(CRxRy)-C(＝O)-NH-、-C(＝O)NRx-(CRxRy)r-、-C(＝O)NH-C(RxRy)-、-(CRxRy)r-NRx-C(＝O)-、-(CRxRy)-NH-C(＝O)-、-NRx-、-NRxC(＝O)-、-NRxC(＝S)-、-NRxS(＝O)q-、-C(＝O)NRx-、-C(＝S)NRx-、-S(＝O)qNRx-、-NRxC(＝O)NRx-、-NRxC(＝S)NRx-、-C(＝O)-、-C(＝S)-、-C(＝O)ONRx-、＝N-N(Rx)-、-N(Rx)-N＝或-NRxC(＝O)O-；R1和R2独立地选自氢、羟基、卤素、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的环烯基、取代或未取代的环烷基烷基、取代或未取代的环烯基烷基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的杂环基烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的芳基烷基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的杂芳基烷基、-C(＝O)ORz、-C(＝O)Rz、-C(＝S)Rz、-C(＝O)NRzRz、-C(＝O)ONRzRz、-NRzRz、-NRzC(＝O)NRzRz、-NRzS(＝O)Rz、-NRzS(＝O)2Rz、-(＝N-N(Rz)Rz)、-NRzC(＝O)ORz、-NRzC(＝O)Rz、-NRxC(＝S)Ry-NRzC(＝S)NRzRz、-SONRzRz、-SO2NRzRz、-ORz、-ORzC(＝O)NRzRz、-ORzC(＝O)ORz、-OC(＝O)Rz、-OC(＝O)NRzRz、-RzNRzC(＝O)Rz、-RzORz、-RzC(＝O)ORz、-RzC(＝O)NRzRz、-RzC(＝O)Rz、-RzOC(＝O)Rz、-SRz、-SORz、-SO2Rz、-CRxRyC(＝O)Rz或-CRxRyC(＝S)Rz；Rx、Ry及Rz在每次出现时独立地选自氢、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的芳基烷基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的杂芳基烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的环烷基烷基、取代或未取代的环烯基、取代或未取代的杂环、取代的杂环基烷基环，或者取代或未取代的氨基，或Rx和Ry中的任何两个当结合到共用原子时可以连接形成(i)取代或未取代的、饱和或不饱和的3至14元环，其可以任选地包括一个或多个相同或不同的杂原子并且所述杂原子选自O、NRz和S；或(ii)氧代(＝O)、硫代(＝S)或亚氨基(＝NRz)，其中Rz是Rx；q在每次出现时独立地是0、1或2；并且r在每次出现时独立地是0、1或2。2.如权利要求1所述的化合物，其中A和B独立地选自其中R3是氢、卤素或取代或未取代的C1-3烷基。3.如权利要求1和2中任一项所述的化合物，其中A和B独立地选自4.如权利要求1至3中任一项所述的化合物，其中A和B独立地选自5.如权利要求1至4中任一项所述的化合物，其中A和B独立地选自6.如权利要求1至4中任一项所述的化合物，其中A和B独立地选自7.如权利要求1至4中任一项所述的化合物，其中A是并且B是8.如权利要求1至4中任一项所述的化合物，其中A是并且B是9.如权利要求1至8中任一项所述的化合物，其中P和Q各自独立地选自-NRxC(＝O)-(CRxRy)r-、-(CRxRy)r-C(＝O)-NRx-、-C(＝O)NRx-(CRxRy)r-、-(CRxRy)r-NRx-C(＝O)-、-NH-C(＝O)-C(RxRy)-、-(CRxRy)-C(＝O)-NH-、-NRxC(＝O)-、-NRxC(＝S)-、-NRxS(＝O)q-、-C(＝O)NRx-、-C(＝S)NRx-或-NRx-。10.如权利要求1至9中任一项所述的化合物，其中P和Q各自独立地选自-NRxC(＝O)-(CRxRy)-、-(CRxRy)-C(＝O)-NRx-、-NRxC(＝O)-或-NRx-，其中Rx和Ry独立地选自氢、取代或未取代的C1-3烷基、卤素、羟基及取代或未取代的C1-3烷氧基。11.如权利要求1至10中任一项所述的化合物，其中P和Q各自独立地选自-NH-C(＝O)-(CRxRy)-、-(CRxRy)-C(＝O)-NH-、-NH-C(＝O)-或-NH-，其中Rx和Ry是氢。12.如权利要求1至11中任一项所述的化合物，其中(i)P和Q各自独立地是-NH-C(＝O)-(CH2)-、-(CH2)-C(＝O)-NH-、-NH-C(＝O)-或-NH-；(ii)P是-(CH2)-C(＝O)-NH-并且Q是-NH-C(＝O)-CH2-、-NH-C(＝O)-或-NH-；(iii)P是-(CH2)-C(＝O)-NH-、-NH-C(＝O)-或-NH-并且Q是-NH-C(＝O)-CH2-；或(iv)P是-(CH2)-C(＝O)-NH-并且Q是-NH-C(＝O)-CH2-。13.如权利要求1至12中任一项所述的化合物，其中P和Q独立地选自-NH-C(＝O)-CH2-或-CH2-C(＝O)-NH-。14.一种式(II)或(III)的化合物，或其互变异构体、其前药、其N-氧化物、其立体异构体、其药学上可接受的酯或其药学上可接受的盐，其中L是-L1-L2-L3-；L1不存在或独立地选自取代或未取代的C1-6烷基、取代或未取代的C2-6烯基、取代或未取代的C2-6炔基、O、S、-S(＝O)q-、-C(＝O)-及-NRx-；L2是取代或未取代的3至14元杂环基；L3不存在或独立地选自取代或未取代的C1-6烷基、取代或未取代的C2-6烯基、取代或未取代的C2-6炔基、O、S、-S(＝O)q-、-C(＝O)-及-NRx-；R1和R2独立地选自氢、羟基、卤素、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的环烯基、取代或未取代的环烷基烷基、取代或未取代的环烯基烷基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的杂环基烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的芳基烷基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的杂芳基烷基、-C(＝O)ORz、-C(＝O)Rz、-C(＝S)Rz、-C(＝O)NRzRz、-C(＝O)ONRzRz、-NRzRz、-NRzC(＝O)NRzRz、-NRzS(＝O)Rz、-NRzS(＝O)2Rz、＝N-NRzRz、-NRzC(＝O)ORz、-NRzC(＝O)Rz、-NRxC(＝S)Ry-NRzC(＝S)NRzRz、-SONRzRz、-SO2NRzRz、-ORz、-ORzC(＝O)NRzRz、-ORzC(＝O)ORz、-OC(＝O)Rz、-OC(＝O)NRzRz、-RzNRzC(＝O)Rz、-RzORz、-RzC(＝O)ORz、-RzC(＝O)NRzRz、-RzC(＝O)Rz、-RzOC(＝O)Rz、-SRz、-SORz、-SO2Rz、-CRxRyC(＝O)Rz或-CRxRyC(＝S)Rz；Rx、Ry及Rz在每次出现时独立地选自氢、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的芳基烷基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的杂芳基烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的环烷基烷基、取代或未取代的环烯基、取代或未取代的杂环、取代的杂环基烷基环，或者取代或未取代的氨基，或Rx和Ry中的任何两个当结合到共用原子时可以连接形成(i)取代或未取代的饱和或不饱和的3至14元环，其可以任选地包括一个或多个相同或不同的杂原子并且所述杂原子选自O、NRz或S；或(ii)氧代(＝O)、硫代(＝S)或亚氨基(＝NRz)；R3是氢、卤素、取代或未取代的C1-3烷基、硝基、氨基、取代或未取代的C1-6烷氧基，或者取代或未取代的C1-6烷基氨基；并且q在每次出现时独立地是0、1或2。15.如权利要求1至14中任一项所述的化合物，其中L1是不存在、取代或未取代的C1-6烷基或NRx，其中Rx是氢或C1-3烷基；L2是取代或未取代的3至10元杂环基；并且L3是不存在、取代或未取代的C1-6烷基或NRx，其中Rx是氢或C1-3烷基。16.如权利要求1至15中任一项所述的化合物，其中L1不存在或是取代或未取代的C1-6烷基；L2是取代或未取代的3至10元杂环基；并且L3不存在或是取代或未取代的C1-6烷基。17.如权利要求1至16中任一项所述的化合物，其中L2是取代或未取代的3至10元杂环基，并且(i)L1和L3不存在；(ii)L1和L3是-CH2-；(iii)L1是-CH2-并且L3不存在；或(iv)L1不存在并且L3是-CH2-。18.如权利要求1至17中任一项所述的化合物，其中L2选自其中D和E独立地选自CR”或N，其中R”是氢、羟基、卤素或取代或未取代的C1-3烷基；Ra、Rb、Rc、Rd、Re、Rf、Rg及Rh在每次出现时独立地选自氢、硝基、羟基、氰基、卤素、取代或未取代的C1-6烷基、取代或未取代的C2-6烯基、取代或未取代的C2-6炔基、取代或未取代的C3-6环烷基、取代或未取代的C3-6环烷基烷基以及取代或未取代的C3-6环烯基；或Ra、Rb、Rc、Rd、Re、Rf、Rg及Rh中的任意两个可连接形成(i)取代或未取代的饱和或不饱和的3至14元环，其可以任选地包括一个或多个相同或不同的杂原子并且所述杂原子选自O、NR’(其中R’是H或C1-3烷基)及S；或(ii)氧代(＝O)、硫代(＝S)或亚氨基(＝NR’)；并且s、t、u及v各自独立地是0、1或2，条件是s、t、u及v的总和不是0。19.如权利要求18所述的化合物，其中Ra、Rb、Rc、Rd、Re、Rf、Rg及Rh在每次出现时独立地选自氢、羟基、取代或未取代的C1-3烷基，或Ra、Rb、Rc、Rd、Re、Rf、Rg及Rh中的任意两个当结合到共用原子时形成氧代(＝O)或取代或未取代的环烷基。20.如权利要求19所述的化合物，其中Ra、Rb、Rc、Rd、Re、Rf、Rg及Rh各自是氢并且s、t、u及v的总和是1、2、3或4。21.如权利要求20所述的化合物，其中(i)Ra、Rb、Rc、Rd、Re、Rf、Rg及Rh各自是氢，s是0，t是1并且u+v＝3；(ii)Ra、Rb、Rc、Rd、Re、Rf、Rg及Rh各自是氢并且s、t、u及v各自是1；(iii)Ra、Rb、Rc、Rd、Re、Rf、Rg及Rh各自是氢，s是0并且t、u及v各自是1；或(iv)Ra、Rb、Rc、Rd、Re、Rf、Rg及Rh各自是氢并且s、t、u及v的总和是2；或(v)Ra、Rb、Rc、Rd、Re、Rf、Rg及Rh各自是氢并且s、t、u及v的总和是1。22.如权利要求18至21中任一项所述的化合物，其中D和E独立地选自CH和N。23.如权利要求18至22中任一项所述的化合物，其中(i)D是CH并且E是N或(ii)D是N并且E是...

【专利技术属性】
技术研发人员：普拉尚特·卡希纳特·巴瓦，斯瓦鲁普·库马尔·文卡塔·萨蒂亚·瓦卡拉恩卡，斯里坎坦·维斯瓦纳德哈，买里卡普地·伽雅特里·斯瓦鲁普，戈文达拉朱卢·巴布，
申请(专利权)人：理森制药股份公司，
类型：发明
国别省市：瑞士;CH