HIV蛋白酶抑制剂的制备方法技术

结构式(A)的中间体可由伯胺或仲胺与缩水甘油或活化的衍生物反应制得。所述方法和中间体可用于合成HIV蛋白酶抑制剂化合物。（*该技术在2014年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
HIV蛋白酶抑制剂的制备方法专利技术背景本专利技术涉及用于合成能够抑制由人类免疫缺陷病毒(HIV)编码的蛋白酶的化合物，特别是L-735，524，或其药物上可接受的盐的新的中间体和方法。这类化合物在预防HIV感染、治疗HIV感染以及治疗获得性免疫缺陷综合症(AIDS)方面是具有价值的化合物。更具体地讲，本方法包括使亲核性胺例如哌嗪衍生物与活化的缩水甘油基衍生物例如3-硝基苯磺酸2(S)-缩水甘油酯反应，产生环氧化物中间体的过程，所述环氧化物中间体可用于制备HIV蛋白酶抑制剂化合物，包括L-735，524。本专利技术还提供了一种用于合成HIV蛋白酶抑制剂的特定的二烷基胺的改进的合成方法。名为人类免疫缺陷病毒(HIV)的逆转录病毒是许多复杂疾病的发病病因，这些复杂疾病包括免疫系统进行性破坏(获得性免疫缺陷综合症；AIDS)以及中枢和外周神经系统变性。这类病毒早先公知为LAV、HTLV-III或ARV。逆转录病毒复制的共同特点在于，病毒编码的蛋白酶进行广泛的前体多蛋白翻译后加工，以生成病毒组装和功能所需的成熟病毒蛋白，因此，抑制此加工过程，可以防止正常感染病毒的产生。例如，Kohl，N.E.等人在Proc.Nat′l Acad.Sci.85，4686(1988)中阐明，遗传学灭活HIV编码的蛋白酶可导致未成熟、非感染病毒颗粒的产生。这些结果表明，-->抑制HIV蛋白酶是治疗爱滋病以及预防或治疗由HIV引起的感染的一种可行的方法。HIV核苷酸序列显示，在一开放可读结构中存在pol基因[Ratner，L等人，Nature，313，277(1985)]。氨基酸序列的同源性提供了pol序列编码逆转录酶、内核酸酶和HIV蛋白酶的证据[Toh，H.等人，EMBO J.4，1267(1985)；Power，M.D.等人，Science，231，1567(1986)；Pearl，L.H.等人，Nature 329，351(1987)]。可以由所述新的中间体以及本专利技术方法制备的所述最终产物化合物，包括如下列实施例11中所述的L-735，524是HIV蛋白酶抑制剂并且公开于EPO 541，168(公开日为1993年5月12日)中。以前，L-735，524及有关化合物的合成过程十分复杂，需要经过12步反应，此方法需要使用被烷基化的羟基保护的二氢化-5(S)-羟甲基-3(2H)-呋喃酮并且还涉及到带有哌啶基团的烷基化呋喃酮中醇离去基团的置换反应。然后将所述偶合产物进行水解，使所述呋喃酮环开环，形成羟基酸基团，并最终将所述的酸与2(R)-羟基-1(S)-氨基-2，3-二氢化茚进行偶合。此方法公开于EPO541,168中。由于反应过程(12步)过长，使得此方法费时、费力，并且此方法需要使用许多昂贵的试剂和原料。因此，需要一种反应步骤较少并且试剂易得且省时的方法。EPO 541,168中还公开了一种制备L-735，524的改进方法及相关化合物，此方法是基于将由N-(2(R)-羟基-1(S)-2，3-二氢化茚-N，O-亚异丙基)-3-苯基-丙酰胺衍生的所述烯醇化物进行非对映体选择性烷基化，其中以烯丙基的形式引入C3-C53碳单元并随后进行氧化。这种方法也存在着一些问题：(a)引入所述含3碳的缩水甘油基基团必须进行四-->步反应，(b)在此方法中需要使用高毒性的OsO4以及(c)在二羟基化步骤中非对映体选择性较低。因此，需要一种方法能够在最适宜的手性被氧化产物中直接引入所述的3碳单元。另外，由2-哌嗪羧酸合成所述手性哌嗪中间体化合物需要进行6步反应并且需要使用昂贵的试剂例如BOC-ON和EDC。因此，需要一种反应过程较短，而且无需使用昂贵试剂的方法，来制备哌嗪中间体。将稳定的负碳离子与缩水甘油和其衍生物(活化的或未活化的)进行缩合的各种实例是本领域公知的，但是，以较高的产率直接制备新的环氧化物的方法是未知的。参见，例如，Hanson，R.M.，Chem.Rev.，1991，91，437-475。在活化缩水甘油衍生物和碳亲核试剂的情况下，这主要是因为亲核试剂可以预见并且是不希望地“双”加成到所述环氧化物产物中。稳定化的负碳离子与活化的非-外消旋缩水甘油衍生物之间的缩合反应已有过阐述：丙二酸酯负离子可以偶合到非-外消旋表氯醇i和非-外消旋缩水甘油基三氟甲磺酸酯(triflate)ii上，生成环丙基-内酯iii。例如，参见Pirrung，M.C.等人，Helvetica Chimica Acta 1989，72，1301-1310和Burgess，K.等人，J.Org.Chem.1992，57，5931-936。因此，此时将所述环氧化物中间体进一步反应，可得到环丙基环系。在化合物i的情况下，最初与丙二酸酯负离子的反应发生在所述环氧化物的末端(C3)，而在化合物ii的情况下，最初的反应发生在三氟甲磺酸酯的C1末端。-->一个相关实例是由化合物v衍生的砜-稳定的负碳离子与缩水甘油基对甲苯磺酸酯iv反应制备羟基-对甲苯磺酸酯vi，可参见，例如，Baldwin，J.E.等人，J.Chem.Soc.Chem.Commun.1992，1249-1251。此时，尽管所述负碳离子的双加成反应并不再是主要问题，但是仍然还需要多一步骤，以将所述羟基-对甲苯磺酸酯vi中间体转变成所需环氧化物vii。-->同样，未见于文献中并且不可预见的是，含氮亲核试剂可以以较好的产率选择性地加成到活化的缩水甘油衍生物上，而不存在双加成的问题。本领域还公知的是，将由N-(2(R)-羟基-1(S)-2，3-二氢化茚-N，O-异亚丙基)-3-苯基丙酰胺7衍生的酰胺烯醇化物与被保护的α-氨基环氧化物viii进行缩合反应，可以以较高的水平控制C2-(R)-立体异构中心，生成所需的羟基1，2-亚乙基缩二氨酸异构体中间体ix。例如，参见Askin，D.等人，J.Org，Chem.，1992，57，2771-2773和Askin，D.等人的美国专利5,169,952。水解后，得到脱保护的羟基1，2-亚乙基缩二氨酸异构体抑制剂。用(+)-CSA拆分2-哌嗪羧酸是公知的。例如，参见Felder，E.等人，Helvetica Chim.Acta，1960，43，888.但是，拆分哌嗪酰胺的实例还未见于文献。-->本专利技术提供了较早先公知的方法更优越的制备HIV蛋白酶抑制剂的方法，从而可以以更短的反应过程、更高的非对映异构选择性、更高的产率合成EPO 541,168中所公开的化合物，特别是L-735，524，而无需使用有毒试剂如四氧化锇或昂贵试剂如(S)-(+)-二氢-5-(羟基-甲基)-2(3H)-呋喃酮。本专利技术概述本专利技术涉及制备氨基-环氧化物中间体例如化合物3的新的合成方法，所述氨基-环氧化物中间体可用于合成HIV蛋白酶抑制剂。本专利技术的一个实施方案包括将胺亲核试剂例如化合物1与活化的缩水甘油衍生物例如2(S)-缩水甘油基3-硝基苯磺酸酯反应，以较高的产率得到环氧化物产物例如化合物3。此反应的结果是不可预见的，因为预计环氧化物3会在所述偶合反应条件下进一步进行反应生产大量二聚物产物3-a，因而化合物3的产率会很低。-->本专利技术的另一个实施方案包括将所述胺亲核试剂与非-外消旋缩水甘油进行反应，随后用对甲本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种制备下列式I化合物的方法，所述方法包括在低温、强碱存在下，将下列式II化合物与 下列式VIII酰胺反应；其中： 立构中心a为R构型、S构型或外消旋体形式； r为0至5并包括5的整数； R1和R2在各种情况下独立地选自下列基团： 1)氢， 2)未被取代的或被一个或多个下列基团取代的-C1-4烷基 a)羟基， b)C1-3烷氧基， c)未被取代的或被一个或多个C1-4烷基、羟基或 芳基取代的芳基， d)-W-芳基或-W-苄基，其中W为-O-或-S-， e)未被取代的或被一个或多个下列基团取代的5- 7元环烷基， i)羟基， ii)C1-3烷氧基，或 iii)芳基， f)未被取代的或被一个或多个下列取代基取代的 杂环，所述取代基为羟基、C1-4烷基、被羟基取 代的C1-4烷基或Boc， g)-NH-COOC1-3烷基， h)-NH-CO-C1-3烷基， i)-NH-SO2C1-3烷基， j)-COOR，或 k)-((CH2)mO)nR，或者 3)未被取代的或被一个或多个下列取代基取代的芳基 a)卤素， b)羟基， c)-NO2或-N(R)2， d)C1-4烷基， e)未被取代的或被一个或多个-OH或C1-3烷氧基 取代的C1-3烷氧基， f)-COOR， g)-CON(R)2， h)-CH2N(R)2， i)-CH2NHCOR， j)-CN， k)-CF3， l)-NHCOR， m)芳基C1-3烷氧基， n)芳基， o)-NRSO2R， p)-OP(O)(ORx)2，或 q)-R5，如下定义；或者 R1和R2可以与R1所连接的氮原子和R2所连接的碳原子一 起形成一个由R1所连接的氮原子和2-9个碳原子构成的、 并且是未被取代的或被一个或多个下述取代基取代的3-10 元饱和单或双环系，所述取代基为： 1)羟基， 2)未被取代的或被一个或多个下述取代基取代的C1-4烷基，所述取代基为 a)卤素， b)羟基， c)C1-3烷氧基， d)芳基， e)未被取代的或被一个或多个下述取代基取代的 5-7元环烷基，所述取代基为 i)羟基， ii)C1-3烷氧基，或 iii)芳基， f)杂环， 3)C1-3烷氧基， 4)-NH-COOC1-3烷基， 5)-NH-CO-C1-3烷基， 6)-NH-SO2C1-3烷基， 7)杂环， 8)-W-芳基，或 9)-W-CO-芳基， 其中W如上定义；或者 R1和R2可以与R1所连接的氮原子和R2所连接的碳原子一 起形成一个由R1所连接的氮原子、1-8个碳原子以及一个 或多个选自下列未被取代的或被取代的杂原子构成的3-10 元饱和单或双环系，所述杂原子为 1)其中V不存在或者是-CO-Q-或-SO2-Q-， R1为如上所述当R1独立于并且不连接于R2时的 定义， 并且其中Q不存在或者是-O-、-N(R)-或可被-C1-4烷基任意取代的杂环， 2)3)4)5)-S(O)p-， 其中p为0、1或2，或者 6)-O-， R3选自下列基团： 1)氢， 2)-C1-4烷基， 3)可被羟基任意取代的C5-C10环烷基， 4)未被取代的或被一个或多个下列取代基取代的C6- C10芳基： a)卤素， b)羟基， c)-NO2或-N(R)2， d)C1-4烷基， e)未被取代的或被一个或多个-OH或C1-3烷氧基 取代的C1-3烷氧基， f)-COOR， g)-CON(R)2， h)-CH2N(R)2， i)-CH2NHCOR， j)-CN， k)-CF3， l)-NHCOR， m)芳基C1-3烷氧基， n)芳基， o)-NRSO2R， p)-OP(O)(ORx)2，或 q)-R5，如下述定义，或者 5)含有1-3个选自N、O和S的杂原子的单环或双环杂 环，并且所述单环或双环杂环未被取代或被R5以及任 意地被选自下列一个或多个基团取代， a)卤素， b)C1-4烷基，或 c)C1-3烷氧基； m为2、3、4或5； n为0、1、2或3； R为氢或C1-4烷基； Rx为H或芳基； R4为直链或支链C1-5烷基；和 R5为 1)-W-(CH2)m-NR6R7其中W和m如上述定义，和 R6和R7在各种情况下独立地选自下列基团： a)氢， b)未被取代的或被一个或多个下述基团取代的C1-6烷基 i)C1-3烷氧基， ii)-OH，或 iii)-N(R)2， c)未被取代的或被下述一个或多个取代基取代的芳 族杂环，所述取代基为 i)C1-4烷基，或 ii)-N(R)2， d)或者R6和R7与它们所连接的氮原子一起形成含有 至多两个其它的选自下列杂原子的5-7元杂环，所述 杂原子为 -N(R)-、-O-、-S-、-S(O)-或-S(O)2-，所述杂环 可被C1-4烷基任意取代， 2)-(CH2)q-NR6R7，其中q为1-5的整数，并且R...

【技术特征摘要】
1993.07.16 US 08/092,6271.一种制备下列式I化合物的方法，所述方法包括在低温、强碱存在下，将下列式II化合物与下列式VIII酰胺反应；其中：立构中心a为R构型、S构型或外消旋体形式；r为0至5并包括5的整数；R1和R2在各种情况下独立地选自下列基团：    1)氢，2)未被取代的或被一个或多个下列基团取代的-C1-4烷基    a)羟基，    b)C1-3烷氧基，    c)未被取代的或被一个或多个C1-4烷基、羟基或芳基取代的芳基，    d)-W-芳基或-W-苄基，其中W为-O-或-S-，    e)未被取代的或被一个或多个下列基团取代的5-7元环烷基，        i)羟基，        ii)C1-3烷氧基，或        iii)芳基，    f)未被取代的或被一个或多个下列取代基取代的  杂环，所述取代基为羟基、C1-4烷基、被羟基取  代的C1-4烷基或Boc，    g)-NH-COOC1-3烷基，    h)-NH-CO-C1-3烷基，    i)-NH-SO2C1-3烷基，    j)-COOR，或    k)-((CH2)mO)nR，或者3)未被取代的或被一个或多个下列取代基取代的芳基    a)卤素，    b)羟基，    c)-NO2或-N(R)2，    d)C1-4烷基，    e)未被取代的或被一个或多个-OH或C1-3烷氧基取代的C1-3烷氧基，    f)-COOR，    g)-CON(R)2，    h)-CH2N(R)2，    i)-CH2NHCOR，    j)-CN，    k)-CF3，    l)-NHCOR，    m)芳基C1-3烷氧基，    n)芳基，    o)-NRSO2R，    p)-OP(O)(ORx)2，或    q)-R5，如下定义；或者R1和R2可以与R1所连接的氮原子和R2所连接的碳原子一起形成一个由R1所连接的氮原子和2-9个碳原子构成的、并且是未被取代的或被一个或多个下述取代基取代的3-10元饱和单或双环系，所述取代基为：1)羟基，2)未被取代的或被一个或多个下述取代基取代的C1-4烷基，所述取代基为a)卤素，b)羟基，c)C1-3烷氧基，d)芳基，e)未被取代的或被一个或多个下述取代基取代的5-7元环烷基，所述取代基为     i)羟基，     ii)C1-3烷氧基，或        iii)芳基，    f)杂环，3)C1-3烷氧基，4)-NH-COOC1-3烷基，5)-NH-CO-C1-3烷基，6)-NH-SO2C1-3烷基，7)杂环，8)-W-芳基，或9)-W-CO-芳基，其中W如上定义；或者R1和R2可以与R1所连接的氮原子和R2所连接的碳原子一起形成一个由R1所连接的氮原子、1-8个碳原子以及一个或多个选自下列未被取代的或被取代的杂原子构成的3-10元饱和单或双环系，所述杂原子为1)  其中V不存在或者是-CO-Q-或-SO2-Q-，  R1为如上所述当R1独立于并且不连接于R2时的定义，  并且其中Q不存在或者是-O-、-N(R)-或可被-C1-4  烷基任意取代的杂环，2)3)4)5)-S(O)p-，  其中p为0、1或2，或者6)-O-，R3选自下列基团：1)氢，2)-C1-4烷基，3)可被羟基任意取代的C5-C10环烷基，4)未被取代的或被一个或多个下列取代基取代的C6-C10芳基：    a)卤素，    b)羟基，    c)-NO2或-N(R)2，    d)C1-4烷基，    e)未被取代的或被一个或多个-OH或C1-3烷氧基取代的C1-3烷氧基，    f)-COOR，    g)-CON(R)2，    h)-CH2N(R)2，    i)-CH2NHCOR，    j)-CN，    k)-CF3，    l)-NHCOR，    m)芳基C1-3烷氧基，    n)芳基，    o)-NRSO2R，    p)-OP(O)(ORx)2，或    q)-R5，如下述定义，或者5)含有1-3个选自N、O和S的杂原子的单环或双环杂环，并且所述单环或双环杂环未被取代或被R5以及任意地被选自下列一个或多个基团取代，        a)卤素，        b)C1-4烷基，或        c)C1-3烷氧基；m为2、3、4或5；n为0、1、2或3；R为氢或C1-4烷基；Rx为H或芳基；R4为直链或支链C1-5烷基；和R5为1)-W-(CH2)m-NR6R7  其中W和m如上述定义，和  R6和R7在各种情况下独立地选自下列基团：  a)氢，  b)未被取代的或被一个或多个下述基团取代的C1-6烷基        i)C1-3烷氧基，        ii)-OH，或        iii)-N(R)2，  c)未被取代的或被下述一个或多个取代基取代的芳族杂环，所述取代基为     i)C1-4烷基，或     ii)-N(R)2，d)或者R6和R7与它们所连接的氮原子一起形成含有至多两个其它的选自下列杂原子的5-7元杂环，所述杂原子为-N(R)-、-O-、-S-、-S(O)-或-S(O)2-，所述杂环可被C1-4烷基任意取代，2)-(CH2)q-NR6R7，其中q为1-5的整数，并且R6和R7如上述定义，但除了R6或R7不是H或未取代的C1-6烷基的情况，或3)未被取代的或被C1-4烷基取代的苯并呋喃基、吲哚基、氮杂环烷基、氮杂双环C7-11环烷基或苯并哌啶基。2.根据权利要求1的方法，其中所述强碱选自正丁基锂、仲丁基锂、叔丁基锂、二异丙基氨化锂、异丙基环己基氨化锂、吡咯锂、四甲基哌啶锂、苯基锂、异丙基氯化镁和异丁基氯化镁。3.根据权利要求2的方法，其中所述低温是在约-82℃至-40℃的范围内，以使所述酰胺VIII金属化，并且所述温度是在约-50℃至-10℃的范围内，以使所述化合物VIII的金属化的衍生物和化合物II反应。4.根据权利要求3的方法，其中立构中心a为S构型；r为1；R1和R2连接在一起形成一个选自下列的环结构：和R3选自苯基、和和R4为叔丁基。5.根据权利要求4的方法，其中所述的强碱为正丁基锂，R3为苯基以及R1和R2一起代表6.根据权利要求1的方法，所述方法还包括制备式II化合物的步骤，即在碱存在下，将下列式III胺与下列式IV缩水甘油进行反应；其中G为选自3-硝基苯磺酰基和三氟甲磺酰基的保护基。7.根据权利要求6的方法，其中G为3-硝基苯磺酰基。8.根据权利要求7的方法，其中所述式III胺为(S)-2-叔丁基甲酰胺-4-叔丁氧羰基-哌嗪。9.根据权利要求8的方法，所述方法还包括下列步骤(a)在含水-有机混合溶剂中，使(S)(R)-2-叔丁基甲酰胺-哌嗪溶液与酸接触，其中所述的酸选自(+)或(-)酒石酸、(+)或(-)扁桃酸、(+)或(-)二苯甲酰基酒石酸、D或L-焦谷氨酸、(+)或(-)二-O，O′-甲苯甲酰基-酒石酸、(+)或(-)苹果酸、(+)或(-)-10-樟脑磺酸、(+)或(-)-3-溴代-10-樟脑磺酸和(+)或(-)-3-氯代-10-樟脑磺酸；(b)将混合物加热，以使生成的固体全部溶解；(c)将所述混合物冷却；(d)以沉淀出的结晶形式或者由母液中回收(S)-2-叔丁基甲酰胺-哌嗪；和(e)用碱，随后用Boc2O处理所回收的(S)对映体；以制备(S)-2-叔丁基甲酰胺-4-叔丁氧羰基-哌嗪。10.根据权利要求1的方法，所述方法还包括下列步骤(a)将下列式III胺与下列式V缩水甘油反应制得下列式VI化合物(b)将化合物VI用选自对甲苯磺酰氯、甲磺酰氯和三氟甲磺酸酐的活化剂处理，制得下列化合物VII和(c)将化合物VII用强碱处理，制得所述式II化合物；其中X选自对甲苯磺酰基、甲磺酰基和三氟甲磺酰基。11.根据权利要求10的方法，其中步骤(c)中所述强碱选自NaH、KOC(CH3)3、KOC(CH3)2CH2CH3、NaOC(CH3)2CH2CH3、二异丙基氨化锂、正丁基锂和二(三甲基甲硅烷基)氨化锂；和X为对甲苯磺酰基。12.一种制备式II化合物的方法所述方法包括，在碱存在下，将下列式III胺与下列式IV缩水甘油进行反应，其中立构中心a为R构型、S构型或外消旋体形式；G为选自3-硝基苯磺酰基和三氟甲磺酰基的保护基；R1和R2在各种情况下独立地选自下列基团：1)氢，2)未被取代的或被一个或多个下列基团取代的-C1-4烷基  a)羟基，  b)C1-3烷氧基，  c)未被取代的或被一个或多个C1-4烷基、羟基或芳基取代的芳基，  d)-W-芳基或-W-苄基，其中W为-O-或-S-，  e)未被取代的或被一个或多个下列基团取代的5-7 元环烷基，    i)羟基，    ii)C1-3烷氧基，或    ...

【专利技术属性】
技术研发人员：D·阿斯金，P·赖达，K·罗森，R·J·瓦索罗纳，K·M·韦尔斯，
申请(专利权)人：麦克公司，
类型：发明
国别省市：美国;US