凋亡信号调节激酶的抑制剂制造技术

本申请涉及对凋亡信号调节激酶(ASK1)具有抑制活性，从而可用于治疗ASK1‑介导的病症的化合物，所述病症包括自身免疫性疾病、炎性疾病、心血管疾病、糖尿病、糖尿病肾病、心肾疾病，包括肾病、纤维变性疾病、呼吸道疾病、COPD、特发性肺纤维化、急性肺损伤、急性和慢性肝病和神经变性疾病。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】相关申请的交叉引用本申请根据35U.S.C.§119(e)要求2013年12月20日提交的美国临时申请序列号61/918,784的优先权，其整体在此引入作为参考。
本专利技术涉及具有酶抑制活性的新化合物以及其在治疗ASK1介导的病症中的用途，所述病症包括自身免疫性疾病、炎性疾病，包括慢性肾病、心血管疾病以及神经变性疾病。本专利技术同样涉及其制备方法以及含有所述化合物的药物组合物。
技术介绍
丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)信号级联将不同的细胞外和细胞内队列(queue)与适当的细胞应激反应结合起来，所述细胞应激反应包括细胞生长、分化、炎症以及细胞凋亡(Kumar,S.,Boehm,J.,and Lee.,J.C.(2003)Nat.Rev.Drug Dis.2:717-726；Pimienta,G.,and Pascual,J.(2007)Cell Cycle,6:2826-2632)。MAPK以三个群组MAP3K、MAP2K以及MAPK形式存在，其依次活化。MAPK3直接对环境信号和磷酸化MAP2K作出反应，继而特定地磷酸化MAPK。MAPK随后通过使包括调节基因表达的转录因子的细胞底物磷酸化来介导适当的细胞反应。细胞凋亡信号调节激酶1(ASK1)是活化c-Jun N端蛋白激酶(“JNK”)和p38MAP激酶(Ichijo，H.，Nishida，E.，Irie，K.，Dijke，P.T.，Saitoh，M.，Moriguchi，T.，Matsumoto，K.，Miyazono，K.，and Gotoh，Y.(1997)Science，275，90-94)的丝裂原活化蛋白激酶激酶激酶(“MAP3K”)家族成员。通过包括氧化应激、反应性氧物质(ROS)、LPS、TNF-α、FasL、ER应激以及提高的细胞内钙浓度的多种刺激活化ASK1(Hattori，K.，Naguro，I.，Runchel，C.，and Ichijo，H.(2009)Cell Comm.Signal.7：1-10；Takeda，K.，Noguchi，T.，Naguro，I.，and Ichijo，H.(2007)Annu.Rev.Pharmacol.Toxicol.48：1-8.27；Nagai，H.，Noguchi，T.，Takeda，K.，and Ichijo，I.(2007)J.Biochem.Mol.Biol.40：1-6)。响应于这些信号，ASK1经由Thr838处的自体磷酸化活化并且继而使MAP2K(如MKK3/6和MKK4/7)磷酸化，其随后分别使p38和JNK MAPK磷酸化和活化。ASK2是与ASK1共有45％序列同源性的相关MAP3K(Wang，X.S.，Diener，K.，Tan，T-H.，and Yao，Z.(1998)Biochem.Biophys.Res.Commun.253，33-37)。虽然ASK2组织分布受限制，但在一些细胞类型中，已报导ASK1和ASK2在蛋白质复合物中相互作用并且一起起作用(Takeda，K.，Shimozono，R.，Noguchi，T.，Umeda，T.，Morimoto，Y.，Naguro，I.，Tobiume，K.，Saitoh，M.，Matsuzawa，A.，and Ichijo，H.(2007)J.Biol.Chem.282：7522-7531；Iriyama，T.等人，(2009)Embo J.28：843-853)。在非应激条件中，ASK1通过结合到其阻遏物硫氧还蛋白(Trx)(Saitoh，M.，Nishitoh，H.，Fuji，M.，Takeda，K.，Tobiume，K.，Sawada，Y.，Kawabata，M.，Miyazono，K.，and Ichijo，H.(1998)Embo J.17：2596-2606)并且通过与AKT缔合来保持非活性状态(Zhang，L.，Chen，J.and Fu，H.(1999)Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A 96：8511-8515)。ASK1蛋白质的磷酸化可能导致细胞凋亡或其它细胞反应，取决于细胞类型。已报导，ASK1活化和信号传导在包括神经变性疾病、心血管疾病、炎性疾病、自身免疫性疾病以及代谢病症的宽范围的疾病中发挥重要作用。另外，ASK1牵涉在心脏、大脑以及肾脏局部缺血和再灌注后介导器官损伤(Watanabe等人，(2005)BBRC 333，562-567；Zhang等人，(2003)Life Sci 74-37-43；Terada等人，(2007)BBRC 364：1043-49)。新出现的证据表明单独的ASK2或与ASK1复合的ASK2同样可以在人类疾病中发挥重要作用。因此，充当ASK1和ASK2信号传导复合物抑制剂的治疗剂有可能补救或改善患有此类病症的患者的生活。美国公开第2007/0276050号描述了鉴别适用于预防和/或治疗心血管疾病的ASK1抑制剂的方法以及预防和/或治疗动物中的心血管疾病的方法。所述方法包含向动物给予ASK1抑制剂并且任选地给予高血压化合物。美国公开第2007/0167386号报导了一种用于心力衰竭的预防和治疗中的至少一者的药物，其含有抑制心肌细胞中的ASK1蛋白质的功能性表达的化合物，以及用于筛选所述药物的方法。WO2009027283公开了三唑并吡啶化合物、其制备方法以及用于治疗自身免疫性疾病、炎性疾病、心血管疾病以及神经变性疾病的方法。
技术实现思路
本专利技术提供了作为ASK1抑制剂的新的化合物、组合物和使用所述新的化合物的方法。在第一方面，本申请涉及式(I)的化合物：其中：R1为氢、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、C2-C6杂环烷基，其中该烷基、环烷基或杂环烷基部分任选被1至4个独立选自以下的成员取代：卤素、氧代、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、C2-C6杂环烷基、苯基、苯氧基、氰基、OR11、C(O)R11、OC(O)R11、C(O)OR11、N(R11)C(O)OR12、N(R11)C(O)R12、NR11R12、N(R11)C(O)N(R11)(R12)、C(O)N(R11)(R12)、C1-C6烷基-R11、C1-C6烷基-OR11、C3-C6环烷基-R11和C3-C6环烷基-OR11；R2为氢或C1-C6烷基，其中该烷基部分任选被1至4个卤素原子的成员取代；R3为氢或C1-C6烷基；R4为氢或C1-C6烷基；R5为氢或C1-C6烷基；R6为氢、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、C2-C6杂环烷基，其中该烷基、环烷基或杂环烷基部分任选被1至4个独立选自以下的成员取代：卤素、氧代、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、C2-C6杂环烷基、苯基、苯氧基、氰基、OR11、NR11R12、C(O)R11、OC(O)R11、C(O)OR11、N(R11)C(O)OR12、N(R11)C(O)R12、N(R11)C(O)N(R11)(R12)、C(O)N(R11)(R12)、C1-C6烷基-R11、C1-C6烷基-OR11、C3-C6环烷基-R11和C3-C6环烷基-OR11；R7为氢或C1-C6烷基；且Ra和Rb独立地为氢、C1-C6烷基或Ra和Rb本文档来自技高网...

【技术保护点】
式(I)的化合物：其中：R1为C1‑C6烷基、C3‑C6环烷基或C2‑C6杂环烷基，其中该烷基、环烷基或杂环烷基部分任选被1至4个独立选自以下的成员取代：卤素、OR11和NR11R12；R2为氢或C1‑C3烷基；R3为氢或C1‑C3烷基；R4为氢或C1‑C3烷基；R5为氢或C1‑C3烷基；R6为C1‑C6烷基、C3‑C6环烷基或C2‑C6杂环烷基，其中该烷基、环烷基或杂环烷基部分任选被1至4个独立选自以下的成员取代：卤素、OR11和NR11R12；R7为氢或C1‑C3烷基；且Ra和Rb与它们连接的氮原子结合形成4至10元杂环基，其为单环基团或稠合或桥接的双环或螺环基团，在该杂环基中任选包含氧或氮原子，其中该杂环基进一步任选在相同原子或不同原子被独立选自以下的1至4个成员取代：C1‑C6烷基、羟基、氰基、氧代、卤素、C1‑C6羰基、C1‑C6卤代烷基、C1‑C6烷氧基、C3‑C6环烷基、C2‑C6杂环烷基、C1‑C6酰基、C1‑C6烷基‑R11、OR11、C(O)NR11；其中R11和R12独立地选自氢、C1‑C6烷基或C1‑C6卤代烷基；或其药学上可接受的盐或立体异构体。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2013.12.20 US 61/918,7841.式(I)的化合物：其中：R1为C1-C6烷基、C3-C6环烷基或C2-C6杂环烷基，其中该烷基、环烷基或杂环烷基部分任选被1至4个独立选自以下的成员取代：卤素、OR11和NR11R12；R2为氢或C1-C3烷基；R3为氢或C1-C3烷基；R4为氢或C1-C3烷基；R5为氢或C1-C3烷基；R6为C1-C6烷基、C3-C6环烷基或C2-C6杂环烷基，其中该烷基、环烷基或杂环烷基部分任选被1至4个独立选自以下的成员取代：卤素、OR11和NR11R12；R7为氢或C1-C3烷基；且Ra和Rb与它们连接的氮原子结合形成4至10元杂环基，其为单环基团或稠合或桥接的双环或螺环基团，在该杂环基中任选包含氧或氮原子，其中该杂环基进一步任选在相同原子或不同原子被独立选自以下的1至4个成员取代：C1-C6烷基、羟基、氰基、氧代、卤素、C1-C6羰基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C3-C6环烷基、C2-C6杂环烷基、C1-C6酰基、C1-C6烷基-R11、OR11、C(O)NR11；其中R11和R12独立地选自氢、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基；或其药学上可接受的盐或立体异构体。2.权利要求1所述的化合物，其中R1为C1-C6烷基、C3-C6环烷基或C2-C6杂环烷基，其中该烷基、环烷基或杂环烷基部分任选被1至4个卤素原子取代；R2为氢或C1-C3烷基；R3为氢或C1-C3烷基；R4为氢或C1-C3烷基；R5为氢或C1-C3烷基；R6为C1-C6烷基、C3-C6环烷基或C2-C6杂环烷基，其中该烷基、环烷基或杂环烷基部分任选被1至4个卤素原子取代；R7为氢或C1-C3烷基；且Ra和Rb与它们连接的氮原子结合形成4至8元杂环单环基团，或6至10元稠合或桥接的杂环双环或杂环螺环基团，其中任选在该单环、双环或螺环基团中包含氧或氮原子，其中该单环、双环或螺环基团进一步任选被1至4个独立选自以下的成员取代：C1-C6烷基、羟基、氰基、氧代、卤素、C1-C6羰基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C3-C6环烷基、C2-C6杂环烷基、C1-C6酰基、C1-C6烷基-R11、OR11、C(O)NR11，其中R11为氢、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基；或其药学上可接受的盐或立体异构体。3.权利要求1或2所述的化合物，其中R1为C1-C3卤代烷基或C3-C6环烷基；R2为氢；R3为氢；R4为氢；R5为氢；R6为C1-C3卤代烷基或C3-C6环烷基；R7为氢或C1-C3烷基；且Ra和Rb与它们连接的氮原子结合形成4至7元杂环单环基团，或6至9元稠合的杂环双环或杂环螺环基团，其中任选在该杂环单环、杂环双环或杂环螺环基团中包含氧或氮原子，其中该杂环单环、杂环双环或杂环螺环基团进一步任选被1、2或3个独立选自以下的成员取代：C1-C6烷基、羟基、氰基、氧基、卤素、C1-C6羰基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C3-C6环烷基、C2-C6杂环烷基、C1-C6烷基-R11、OR11、C(O)NR11，其中R11为氢、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基；或其药学上可接受的盐或立体异构体。4.权利要求1或2所述的化合物，其中R1为C1-C3卤代烷基或C3-C6环烷基，其中该环烷基任选被1至4个卤素原子取代。5.权利要求1或2所述的化合物，其中R1为甲基、乙基、丙基、氟甲基、氟乙基、氟丙基、二氟甲基、二氟乙基、二氟丙基、三氟甲基、三氟乙基、三氟丙基、三氟丁基、环丙基、环丁基、氟环丙基和氟环丁基。6.权利要求1或2所述的化合物，其中R6为C1-C3卤代烷基或C3-C6环烷基，其中该环烷基任选被1至4个卤素原子取代。7.权利要求1或2所述的化合物，其中R6为甲基、乙基、丙基、氟甲基、氟乙基、氟丙基、二氟甲基、二氟乙基、二氟丙基、二氟丁基、三氟甲基、三氟乙基、三氟丙基、三氟丁基、环丙基、环丁基、氟环丙基和氟环丁基。8.权利要求7所述的化合物，其中R7为氢、甲基、乙基或丙基。9.权利要求8所述的化合物，其中R2为氢，R3为氢，R4为氢，且R5为氢。10.权利要求1所述的化合物，其中Ra和Rb与它们连接的氮原子结合形成任选包含氧或氮原子的4至8元杂环单环基团，其中该杂环单环基团进一步任选被1、2或3个独立选自以下的成员取代：甲基、乙基、丙基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氟乙基、二氟乙基、三氟乙基、丙基，二氟丙基、三氟丙基、氰基、氧代、甲氧基、乙氧基、甲氧基甲基、甲氧基乙基、氟、溴、C(O)NH2、C(O)N(CH3)H、C(O)N(CH3)(CH3)、C(O)N(CH2CH3)H、C(O)N(CH3)(CH2CH3)和C(O)N(CH2CH3)2；或其药学上可接受的盐或立体异构体。11.权利要求1所述的化合物，其中Ra和Rb与它们连接的氮原子结合形成任选包含氧或氮原子的6至10元稠合或桥接的杂环双环或杂环螺环基团，其中该杂环单环基团进一步任选被1、2或3个独立选自以下的成员取代：甲基、乙基、丙基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氟乙基、二氟乙基、三氟乙基、丙基、二氟丙基、三氟丙基、氰基、氧代、甲氧基、乙氧基、甲氧基甲基、甲氧基乙基、氟、溴、C(O)NH2、C(O)N(CH3)H、C(O)N(CH3)(CH3)、C(O)N(CH2CH3)H、C(O)N(CH3)(CH2CH3)和C(O)N(CH2CH3)2；或其药学上可接受的盐或立体异构体。12.权利要求1所述的化合物，其中Ra和Rb与它们连接的氮原子结合形成杂环基，其中该杂环基选自：其中该杂环基进一步在不同原子或相同原子任选被独立选自以下的1个成员或2个成员取代：甲基、乙基、丙基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氟乙基、二氟乙基、三氟乙基、丙基，二氟丙基、三氟丙基、氰基、氧代、甲氧基、乙氧基、甲氧基甲基、甲氧基乙基、氟、溴、C(O)NH2、C(O)N(CH3)H、C(O)N(CH3)(CH3)、C(O)N(CH2CH3)H、C(O)N(CH3)(CH2CH3)和C(O)N(CH2CH3)2；或其药学上可接受的盐或立体异构体。13.化合物，其选自：4-(4-环丙基咪唑-1-基)-N-[2-(4-环丙基-1,2,4-三唑-3-基)-1,3-噻唑-4-基]-5-[3-(二氟甲基)氮杂环丁烷-1-基]吡啶-2-甲酰胺；5-(3-氰基氮杂环丁烷-1-基)-4-(4-环丙基咪唑-1-基)-N-[2-(4-环丙基-1,2,4-三唑-3-基)-1,3-噻唑-4-基]吡啶-2-甲酰胺；5-(3-氰基-3-甲基氮杂环丁烷-1-基)-4-(4-环丙基咪唑-1-基)-N-[2-(4-环丙基-1,2,4-三唑-3-基)-1,3-噻唑-4-基]吡啶-2-甲酰胺；4-(4-环丙基咪唑-1-基)-N-[2-(4-环丙基-1,2,4-三唑-3-基)-1,3-噻唑-4-基]-5-(3-甲氧基-3-甲基氮杂环丁烷-1-基)吡啶-2-甲酰胺；4-(4-环丙基咪唑-1-基)-N-[2-(4-环丙基-1,2,4-三唑-3-基)-1,3-噻唑-4-基]-5-(3,3-二氟氮杂环丁烷-1-基)吡啶-2-甲酰胺；4-(4-环丙基咪唑-1-基)-N-[2-(4-环丙基-1,2,4-三唑-3-基)-1,3-噻唑-4-基]-5-(3-甲氧基吡咯烷-1-基)吡啶-2-甲酰胺；4-(4-环丙基咪唑-1-基)-N-[2-(4-环丙基-1,2,4-三唑-3-基)-1,3-噻唑-4-基]-5-[4-(三氟甲基)哌啶-1-基]吡啶-2-甲酰胺；4-(4-环丙基咪唑-1-基)-N-[2-(4-环丙基-1,2,4-三唑-3-基)-1,3-噻唑-4-基]-5-(4-氟哌啶-1-基)吡啶-2-甲酰胺；5-(4-氰基哌啶-1-基)-4-(4-环丙基咪唑-1-基)-N-[2-(4-环丙基-1,2,4-三唑-3-基)-1,3-噻唑-4-基]吡啶-2-甲酰胺；4-(4-环丙基咪唑-1-基)-N-[2-(4-环丙基-1,2,4-三唑-3-基)-1,3-噻唑-4-基]-5-(4-甲氧基哌啶-1-基)吡啶-2-甲酰胺；4-(4-环丙基咪唑-1-基)-N-[2-(4-环丙基-1,2,4-三唑-3-基)-1,3-噻唑-4-基]-5-[4-(甲基氨基甲酰基)哌啶-1-基]吡啶-2-甲酰胺；4-(4-环丙基咪唑-1-基)-N-[2-(4-环丙基-1,2,4-三唑-3-基)-1,3-噻唑-4-基]-5-(4-甲氧基-4-甲基哌啶-1-基)吡啶-2-甲酰胺；4...

【专利技术属性】
技术研发人员：G诺特，
申请(专利权)人：吉利德科学公司，
类型：发明
国别省市：美国;US