【技术实现步骤摘要】
本公开涉及新的化合物，其为激酶irak4的抑制剂。本公开还涉及制备所述化合物的方法以及包括该化合物的药物组合物。
技术介绍
1、白介素-1受体相关激酶4(irak4)是一种丝氨酸-苏氨酸激酶，充当白介素-1/toll样受体(il-1/tlr)信号级联反应中的介质。更具体地说，irak4参与衔接蛋白髓样分化初次应答基因88(myd88)信号级联的活化，并被认为在炎症和纤维化障碍中起作用，如类风湿性关节炎(ra)、炎症性肠病(ibd)、痛风、莱姆病(lyme disease)、关节炎、牛皮癣、盆腔炎、全身性红斑狼疮(sle)、干燥综合征(sjogren’s syndrome)、病毒性心肌炎、急性和慢性组织损伤、非酒精性脂肪性肝炎(nash)、酒精性肝炎和肾脏疾病(包括慢性肾脏疾病和糖尿病性肾脏疾病)。另外，irak4在某些癌症中起作用，并且被认为在与包括艰难梭状芽胞杆菌(c.difficile.)在内的胃肠道感染有关的炎症中起作用。通过il-1r/tlr信号传导导致myd88活化，从而补充irak4和irak1形成信号传导复合物。然后，该复合物与一系列激酶、转接蛋白和连接酶相互作用，最终导致被活化的b细胞的核因子κ轻链增强子(nf-κb)、活化蛋白1(ap1)、环状amp-应答元件-结合蛋白(creb)和干扰素调节因子(irf)(包括irf5和irf7)的活化，从而诱导促炎性细胞因子和i型干扰素的产生。
2、因此，irak4抑制剂可用于治疗炎症和纤维化障碍，如类风湿性关节炎(ra)、炎症性肠病(ibd)、痛风、莱姆病(l
3、此外，某些癌症(包括淋巴瘤)可能在myd88衔接蛋白中含有一个或多个突变，其导致可促进肿瘤细胞存活的组成性信号传导级联反应。(kelly等人,irak4 inhibitor forautoimmunity and lymphoma,j.exp.med.2015，第212卷，第13期，2189-2201)
4、因此，irak4的抑制剂可用于治疗包括淋巴瘤的癌症。
5、当前没有审批通过的irak4抑制药物。因此，提供一种具有适于作为药剂施用于哺乳动物，特别是人类的特性的irak4抑制化合物是有用的。选择药学上的化合物的考虑因素是多方面的。经常会分析化合物的特征，包括靶标效价、药代动力学、pka、溶解度、稳定性(例如，代谢稳定性)和脱靶倾向(包括潜在的心脏毒性)，以及潜在的药物-药物相互作用。
6、抑制人类ether-à-gogo相关基因(herg)编码的心脏离子通道会导致心律不齐，其是药物发现和开发中的主要问题。自动化的电生理膜片钳可在药物开发早期评估herg通道效应以辅助药物化学程序，并且已成为制药公司的常规方法。early identification ofherg liability in drug discovery programs by automated patch clamp,frontpharmaco.(2014年9月2日)；5:203。
7、wo2016210034、wo2016210036、wo2015150995、wo2016127024和wo2016210037记载了据称可用作irak4抑制剂的化合物。
技术实现思路
1、本文提供了用作irak4抑制剂的化合物和药物组合物。本公开的一些化合物可以与至少一种药学上可接受的赋形剂一起用于药物组合物中，用于治疗需要其的受试者。还发现本公开的化合物抑制促炎性细胞因子tnfα、il-6、il-1β、il8、il12、il-23和i型干扰素ifnα和ifnβ的产生，所有这些都是炎症和免疫反应的介质。本公开还提供了组合物，包括药物组合物、包括所述化合物的试剂盒，以及使用和制备所述化合物的方法。
2、在本公开的一个实施方案中，提供了式(i)的化合物或其药学上可接受的盐或结构异构体：
3、
4、其中：
5、r1选自h、氘或c1-4烷基，且所述c1-4烷基任选地被一个或多个卤素取代；
6、r2选自h、氘或c1-4烷基，且所述烷基任选地被一个或多个卤素取代；或
7、r1和r2，与它们所连接的碳原子一起形成c3-c6环烷基；以及...
【技术保护点】
1.式(II)化合物或其药学上可接受的盐或结构异构体：
2.权利要求1的化合物，其中R1为H。
3.权利要求1的化合物，其中R1为甲基。
4.式III的化合物或其药学上可接受的盐、氘代类似物：
5.以下化合物或其药学上可接受的盐：
6.药物组合物，其包括权利要求1-5中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的载体。
7.在有需要的患者中治疗炎性病症的方法，其包括向所述患者施用权利要求1-5的化合物或权利要求6的组合物。
8.权利要求7的方法，其中所述炎性疾病选自IBD、SLE、牛皮癣或类风湿性关节炎。
【技术特征摘要】
1.式(ii)化合物或其药学上可接受的盐或结构异构体：
2.权利要求1的化合物，其中r1为h。
3.权利要求1的化合物，其中r1为甲基。
4.式iii的化合物或其药学上可接受的盐、氘代类似物：
5.以下化合物或其药学上可接受的盐：
6.药物组...
【专利技术属性】
技术研发人员：S·阿曼，E·M·培根，G·布里兹吉斯，E·陈，C·周，J·J·科蒂尔，M·恩杜克维，J·G·泰勒，N·E·赖特，ZY·杨，S·M·齐普费尔，
申请(专利权)人：吉利德科学公司，
类型：发明
国别省市：
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