凋亡信号调节激酶抑制剂制造技术

本发明专利技术涉及式（I）化合物：其中X1、X2、X3、X4、X5、R、R1、R2如上定义。所述化合物具有凋亡信号调节激酶（“ASK1”）抑制活性，并且因此用于治疗ASK1介导的病症，包括自身免疫性疾病、炎性疾病、心血管疾病、糖尿病、糖尿病性肾病、心肾疾病，包括肾脏疾病、纤维化疾病、呼吸系统疾病、COPD、特发性肺纤维化、急性肺损伤、急性和慢性肝脏疾病、以及神经退行性疾病。本发明专利技术还涉及包含一种或多种式（I）化合物的药物组合物，以及涉及所述式（I）化合物的制备方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及具有酶抑制活性的新型化合物，并涉及其在治疗ASKl介导的病症中的应用，包括自身免疫性疾病、炎性疾病，包括慢性肾脏疾病、心血管疾病和神经退行性疾病。本专利技术还涉及其制备方法，以及涉及包含该化合物的药物组合物。
技术介绍
有丝分裂原活化蛋白激酶(MAPK)信号级联使细胞外和细胞内系列事件与适当的细胞应激反应相连，包括细胞生长、分化、炎症和凋亡(Kumar，S.，Boehm, J.和Lee.， J. C. (2003) Nat. Rev. Drug Dis. 2:717-726 ；Pimienta, G.和 Pascual，J. (2007) Cell Cycle, 6 :2826_2632)。MAPK存在三个种类，MAP3K、MAP2K和MAPK，它们可被依次地激活。 ΜΑΡ3Κ直接响应于环境信号并使ΜΑΡ2Κ发生磷酸化，ΜΑΡ2Κ进一步使特定的MAPK发生磷酸化。然后MAPK通过使细胞基质(包括调节基因表达的转录因子)发生磷酸化，介导合适的细胞反应。凋亡信号调节激酶I (ASKl)为有丝分裂原活化蛋白激酶激酶激酶(“ΜΑΡ3Κ”)家族的成员，其激活c-Jun N末端蛋白激酶(“JNK”)和ρ38ΜΑΡ激酶(Ichijo，H.，Nishida, E. , Irie, K. , Dijke, P. T. , Saitoh, Μ. , Moriguchi, Τ. , Matsumoto, K. , Miyazono, K.和 Gotoh, Y. (1997) Science，275，90-94)。ASKl可被多种刺激激活，包括氧化应激、活性氧种类(ROS)、LPS、TNF-a、FasL, ES 应激和增加的细胞内钙浓度(Hattori，K.，Naguro, I.， Runchel, C.和 Ichijo, H. (2009)Cell Comm. Signal. 7:1-10 ；Takeda, K.，Noguchi, T.， Naguro, I.和 Ichijo, H. (2007)Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol. 48:1-8. 27 ；Nagai, H., Noguchi, T.，Takeda, K.和 Ichijo, I. (2007) J. Biochem. Mol. Biol. 40:1-6)。响应于这些信号，通过在Thr838处发生自磷酸化ASKl发生激活，并进一步使MAP2K发生磷酸化，例如MKK3/6和MKK4/7，它们然后分别磷酸化和激活p38和JNK MAPK0 ASK2与MAP3K相关， MAP3K 与 ASKl 具有 45% 的序列同源性(Wang, X. S.，Diener, K.，Tan, T-H.和 Yao, Z. (1998) Biochem. Biophys. Res. Commun. 253, 33-37)。虽然 ASK2 组织分布有限，但已报道在一些细胞类型中，ASKl和ASK2可发生相互作用并在蛋白复合物中一起起作用(Takeda，K.， Shimozono, R. , Noguchi, Τ. , Umeda, Τ. ,Morimoto, Y. ,Naguro,I. ,Tobiume,K. ,Saitoh,Μ., Matsuzawa,A. Ichijo,H. (2007) J. Biol. Chem. 282:7522-7531 ；Iriyama,T.等人，(2009) Embo J. 28:843-853)。在无应激的情况下，ASKl通过与其抑制剂硫氧还蛋白(Trx)结合 (Saitoh, M. , Nishitoh, H. , Fuji, Μ. , Takeda, K. , Tobiume, K. , Sawada, Y. , Kawabata, Μ., Miyazono,K. Ichijo,H. (1998)Embo J. 17:2596-2606)以及通过与 AKT 结合(Zhang, L.， Chen, J.和 Fu，H. (1999)Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A 96:8511-8515)，保持非活动状态。ASKl蛋白的磷酸化作用可导致细胞凋亡或其他的细胞反应，取决于细胞类型。已报道ASKl的激活和信号传导可对很多疾病发挥重要作用，包括神经退行性疾病、心血管疾病、炎性疾病、自身免疫疾病和代谢性疾病。此外，ASKl还涉及在缺血和心、脑和肾的再灌注之后，介导器官损伤(Watanabe 等人，(2005) BBRC 333，562-567 ;Zhang 等人，(2003)LifeSci 74-37-43 ;Terada 等人，(2007)BBRC 364:1043-49)。最新证据表明 ASK2 (单独地或在与ASKl的复合物中)也可对人类疾病发挥重要作用。因此，作为ASKl和ASK2信号复合物的抑制剂起作用的治疗性药物可用于治疗或改善患有这些病症的患者的生活。美国专利公开号2007/0276050描述了用于鉴别用来预防和/或治疗心血管疾病的ASKl抑制剂的方法以及用于预防和/或治疗动物心血管疾病的方法。所述方法包括为动物施用ASKl抑制剂并可选地施用高血压化合物。美国专利公开号2007/0167386报道了用于预防和治疗心力衰竭中至少一个的药物，所述药物包括在心肌细胞中抑制ASKl蛋白功能性表达的化合物；以及用于筛选药物的方法。W02009027283公开了三唑吡啶化合物，及其制备方法，以及用于治疗自身免疫性疾病、炎性疾病、心血管疾病和神经退行性疾病的方法。
技术实现思路
因此，本专利技术提供了作为ASKl抑制剂起作用的新型化合物。在第一个方面，本专利技术涉及式(I)的化合物权利要求1.一种式(I)化合物2.根据权利要求I所述的化合物，其中X1为N。3.根据权利要求I或2所述的化合物，其中R1为I至6个碳原子的可选地取代的烷基或3至8个碳原子的可选地取代的环烷基，R2为可选地取代的杂芳基，并且X5为C(R3)，其中R3为氢、卤素、I至6个碳原子的烷基、或I至6个碳原子的烷氧基。4.根据权利要求I至3所述的化合物，其中R4和R5独立地选自氢、卤素、I至4个碳原子的烷基、以及I至4个碳原子的烷氧基，R1为环烷基，并且X2和X4为C(R3)，并且X3为S，其中R3为氢或甲氧基。5.根据权利要求I至4所述的化合物，其中R2为可选地取代的咪唑基或可选地取代的吡啶基。6.根据权利要求5所述的化合物，选自 N- (5- (4-环丙基-4H-1, 2，4-三唑-3-基)噻吩-3-基)-5-(6_环丙基吡啶-3-基)-2_甲氧基苯甲酰胺； N- (5- (4-环丙基-4H-1, 2，4-三唑-3-基)噻吩-3-基)-5-(6_环丙基吡啶-3-基)_2，4- 二甲氧基苯甲酰胺； 。5-(4-环丙基-IH-咪唑-I-基)-N-(5-(4-环丙基-4H-1, 2，4-三唑-3-基)噻吩-3-基)-2-甲氧基苯甲酰胺；以及 。5-(4-环丙基-IH-咪唑-I-基)-N-(5-(4-环丙基-4H-1, 2，4-三唑-3-基)噻吩_3_基)_2_氟苯甲酰胺。7.根据权利要求I至3所述的化合物，其中R2为可选地被环烷本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：布里顿·科尔基，格雷戈里·诺特，杰夫·扎布沃茨基，
申请(专利权)人：吉利德科学股份有限公司，
类型：
国别省市：