本发明专利技术通常与治疗化合物领域有关。更具体地，本发明专利技术与其中抑制11β-羟基类固醇脱氢酶1型（11β-HSD1）的以下化学式（I）的某些3,3-二取代的-(8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基)-[5-(1H-吡唑-4-基)-噻吩-3-基]-甲酮、3,3-二取代的-(6-氮杂双环[3.1.1]庚烷-6-基)-[5-(1H-吡唑-4-基)-噻吩-3-基]-甲酮、和4,4-二取代的哌啶-1-基)-[5-(1H-吡唑-4基)-噻吩-3-基]-甲酮化合物有关。本发明专利技术也与包括此类化合物的药物组合物、和此类化合物和组合物在体外和体内抑制11β-羟基类固醇脱氢酶1型；治疗通过抑制11β-羟基类固醇脱氢酶1型而改善的疾病；治疗代谢综合症，其包括疾病如2型糖尿病和肥胖症，和相关性疾病，包括胰岛素抵抗、高血压、脂质疾病和心血管疾病如缺血性（冠脉）心脏疾病；治疗CNS疾病如轻度认知功能障碍和早期痴呆症，包括阿尔茨海默氏症等等的应用有关。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】,3-二取代的-(8-氮杂双环辛烷-8-基)-[5-(1H-吡唑-4 ...的制作方法
本专利技术通常与治疗化合物领域有关。更具体地，本专利技术与其中抑制11β_羟基类固醇脱氢酶 I 型(11 β-hydroxysteroid dehydrogenase type I) (11 β-HSD1)的某些3，3-二取代的-(8-氮杂双环辛烷-8-基)--甲酮、3，3- 二取代的-(6-氮杂双环庚烷-6-基)--甲酮、和4，4-二取代的-(哌啶-I-基)--甲·酮化合物有关。本专利技术也与包括这样的化合物的药物组合物、和这样的化合物和组合物，在体内和体外，抑制11 β -羟基类固醇脱氢酶I型；治疗由11 β -羟基类固醇脱氢酶I型的抑制而改善的疾病；治疗代谢综合症，其包括疾病如2型糖尿病和肥胖症，和相关性疾病，包括胰岛素抵抗(insulin resistance)、高血压、脂质疾病和心血管疾病如缺血性(冠脉)心脏疾病；治疗CNS疾病如轻度认知功能障碍和早期痴呆症，包括阿尔茨海默氏症，等等的应用有关。
技术介绍
为了更充分地描述和披露本专利技术和本专利技术有关的技术状态，此处引用了许多出版物。这些参考文献的每个的全部内容都包括在本公开中以供参考，其程度就如同特别和单独地指出每个单独的参考文献包括在此以供参考一样。遍及本说明书，包括随附的权利要求，除非上下文另外要求，单词“包括”和变型如“包括”和“具有”将被理解为暗示包括规定的整体(整数)或步骤，或整体或步骤的组，但是不排除任何其他整体或步骤，或整体或步骤的组。应该注意，如本说明书和随附权利要求中使用的，除非上下文另外明确地规定，单数形式“一个”、“一种”和“该”包括复数参考。因此，例如，“一种药学载体”的参考包括两个或更多这样的载体的混合物，等等。此处，常常将范围表示成从“约” 一个具体的值，和/或到“约”另一个具体的值。当表达这样的范围时，另一个实施例包括从一个具体的值和/或到其他具体的值。同样地，当通过先行词“约”的使用将值表示成近似值时，应该理解，具体的值形成另一个实施例。本公开可包括有益于理解本专利技术的信息。它不是承认此处提供的任何信息是现有技术或与目前要求的专利技术有关的技术，也不是承认特别地或隐含地参考的任何出版物是现有技术。糖皮质激素(人类中的皮质醇，啮齿动物中的肾上腺酮)是调节涉及应激和代谢信号的途径的范围的激素。它们是胰岛素作用的拮抗剂且损害胰岛素依赖的葡萄糖摄取、增加脂解、和增强肝的糖质新生。这些影响在库欣综合症(Cushing’ s syndrome)中是明显的，其是由升高的糖皮质激素的循环水平引起的疾病。库欣综合症的特征是不同的且反映体内糖皮质激素受体的组织分布。它们包括一组代谢(中心/内脏肥胖、胰岛素抵抗、高血糖症、血脂异常(dyslipidaemia))和心血管(高血压)异常，当在没有库欣综合症的患者中观察时，其组成代谢综合症。这些异常赋予心血管病重大的风险。另外，库欣综合症与包括抑郁和认知损害的神经精神病学表现有关。糖皮质激素过量的原因消除之后，库欣综合症的特征是可逆的。应该承认，通过11 β-羟基类固醇脱氢酶细胞内转化活性皮质醇和非活性的皮质酮，将糖皮质激素活性控制在组织水平上(参考，例如，Seckl et al.，2001)。这些酶存在于两种截然不同的亚型(同种型，isoform冲。在肝、脂肪组织、脑、骨骼肌、血管平滑肌和其他器官中表达催化活化皮质酮的反应的11 β -HSDl,同时，主要地在肾中表达使皮质醇失活的11β -HSD2。利用生胃酮在大鼠和人类中对11 β -HSDl的药理学抑制(参考，例如，Walker etal.，1995)，和在大鼠中的转基因敲除(参考，例如，Kotelevtsev et al.，1997)，导致增强·的肝胰岛素敏感性和减少的糖质新生和肝糖分解，表明11 β -HSDl抑制将是2型糖尿病和其他胰岛素抵抗综合症的有用的治疗。此外，缺少11 β -HSDl的大鼠具有低的甘油三酸酯，增加的HDL胆固醇、和增加的阿朴脂蛋白(apo-lipoprotein) A-I水平(参考,例如，Mortonet al.，2001)，表明11 β-HSDl的抑制剂可能是动脉粥样硬化的治疗有用的试剂。已经通过转基因大鼠和人类中的研究加强了 11 β-HSDl和代谢综合症之间的联系。使在两个不同的基因背景上的11 β-HSDl敲除的大鼠免受饮食肥胖(参考，例如，Mortonet al.，2004)影响，而对2型糖尿病患者的生胃酮的给予增强了胰岛素敏感性(参考，例如，Andrews et al.，2003)。尽管肝11 β-HSDl在代谢疾病上发挥了主要的影响，但是它已经很明显，脂肪组织中的11 β -HSDl在代谢疾病中也是重要的。在脂肪组织中具有11 β -HSDl的转基因过度表达的大鼠(参考，例如，Masuzaki et al.，2001)比在肝中具有过度表达的大鼠(参考，例如，Paterson et al.，2004)具有更严重的代谢综合症和肥胖。在肥胖的人类中，脂肪组织中的11 β-HSDl活性增强，但是肝中的酶活性减少(参考，例如，Rask etal.，2001)。在具有2型糖尿病的肥胖人类中，同样地脂肪组织中的11 β -HSDl活性增加，但是肝中11 β -HSDl活性维持不变(参考，例如，Stimson et al, 2010)。在CNS中，在认知重要的区域中如，海马状凸起、前脑皮层、和小脑中高度地表达11β-HSDl (参考，例如，Moisan et al，1990)。升高的皮质醇与认知功能紊乱有关，糖皮质激素具有一系列神经毒害作用。使11 β-HSDl敲除的大鼠免受年龄有关的认知功能紊乱(参考，例如，Yau etal，2001)，同时已经显示了 11 β-HSDl抑制剂生胃酮的给予，增强了老年人和在非文字记忆中具有选择性损害的2型糖尿病患者的认知功能(参考，例如，Sandeepet al.，2004)。因此，11 β -HSDl抑制剂是表征为认知损害的疾病如阿尔茨海默症疾病的治疗中潜在的治疗有用的药物。在血管壁中也表达11 β-HSD的同工酶(参考，例如，Walker et al. , 1991; Christyet al.，2003)。在血管平滑肌中表达11 β-HSD1，而在内皮细胞中表达11 β-HSD2，其中它调节内皮依赖的血管舒张(参考，例如，Hadoke et al.，2001)。11 β-HSDl敲除的大鼠具有正常的血管功能，但是它们在对炎症或缺血的响应中表现出增强的血管形成(参考，例如，Small et al.，2005)和在内腔动脉损伤或血管成形术之后表现减少的内膜增生。这在心肌梗塞的处理中提供治疗潜能，因为11 β-HSDl的抑制可增强缺血组织的血管再生(revascularisation),和在闭塞性动脉粥样硬化血管疾病中提供治疗潜能。研究已经显示了，11 β-HSDl影响人类眼内压(参考，例如，Rauz et al.，2001)。在青光眼的治疗中，11 β -HSDl的抑制可用于减少眼内压。糖皮质激素涉及骨形成和骨骼发展的调节。利用生胃酮处理健康的志愿者导致骨再吸收标记的减少，表明11本文档来自技高网...
【技术保护点】
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：斯科特·彼得·韦伯斯特，乔纳森·罗伯特·塞克尔，布赖恩·罗伯特·沃克，彼得·瓦尔德，托马斯·大卫·帕林，黑兹尔·琼·迪克，特雷弗·罗伯特·佩里奥尔，
申请(专利权)人：爱丁堡大学，
类型：
国别省市：
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