【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本申请整体涉及用于治疗癌症的mcl-1抑制剂与抗体-药物缀合物(adc)的组合疗法。特别地，抗体为抗trop-2抗体，并且药物为抗癌剂。
技术介绍
1、细胞凋亡(程序性细胞死亡)是从生物体中消除不需要的或潜在危险的细胞的过程。避免细胞凋亡对于肿瘤的发展和持续生长至关重要。髓样细胞白血病1蛋白(mcl-1，也缩写为mcl-1或mcl1)为bcl-2蛋白家族的抗凋亡成员。mcl-1在许多癌症中过表达。mcl-1的过表达防止癌细胞经历细胞凋亡。
2、研究表明mcl-1抑制剂可用于治疗多种癌症。参见例如“the mcl1inhibitors63845 is tolerable and effective in diverse cancer models”a.kotschy等人著，nature,2016(538):477-482；“structure based design of non-natural peptidicmacrocyclic mcl-1 inhibitors”j.johannes等人著，acs med.chem.lett.,2017,8(2):239-244&acs med.chem.lett.,2017,8(11):1204；“synergistic action of the mcl-1inhibitor s63845 with current therapies in preclinical models of triple-negative and her2-amplified breast
3、近年来，在癌症疗法中已经开发出包含肿瘤相关单克隆抗体(mab)和抗癌剂的adc。例如，在美国专利号7,999,083中公开的沙西妥珠单抗戈维替康(sacituzumabgovitecan)包含trop-2抗体和sn-38。
4、仍然需要提供更有效的用于治疗癌症的方法。
技术实现思路
1、在一些实施方案中，本文提供了一种治疗癌症的方法，该方法包括：向有需要的人类患者施用治疗有效量的抗体-药物缀合物和治疗有效量的mcl-1抑制剂；
2、其中抗体-药物缀合物包含抗trop-2抗体和抗癌剂；并且其中mcl-1抑制剂具有式(i)或为其药学上可接受的盐：
3、
4、其中r1为含有1-2个杂原子的5-10元杂芳基；其中每个杂原子独立地选自氮、硫和氧；
5、r1的5-10元杂芳基任选地被独立地选自卤素、羟基、-cn、c1-6烷基、c1-6卤代烷基、-ora和c3-6环烷基的1-3个取代基取代；并且
6、每个r2、r3、r4和r5独立地为氢或c1-6烷基；
7、r6为氢或卤素；并且
8、ra独立地为氢、c1-6烷基、c2-6烯基和c3-10环烷基。
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1.一种治疗癌症的方法，包括：
2.根据权利要求1所述的方法，其中所述MCL-1抑制剂为化合物(A)或其药学上可接受的盐：
3.根据权利要求1所述的方法，其中所述MCL-1抑制剂选自AMG-397、AMG-176、PRT-1419和S64315。
4.根据权利要求1至3中任一项所述的方法，其中所述抗Trop-2抗体选自hRS7、Trop-2-XPAT和BAT-8003。
5.根据权利要求1至4中任一项所述的方法，其中所述抗Trop-2抗体为hRS7。
6.根据权利要求1至5中任一项所述的方法，其中所述抗癌剂选自多柔比星(DOX)、表柔比星、吗啉代多柔比星(吗啉代-DOX)、氰基吗啉代-多柔比星(氰基吗啉代-DOX)、2-吡咯啉基-多柔比星(2-PDOX)、CPT、10-羟基喜树碱、SN-38、拓扑替康、勒托替康、9-氨基喜树碱、9-硝基喜树碱、紫杉烷、格尔德霉素、安沙霉素和埃博霉素。
7.根据权利要求1至6中任一项所述的方法，其中所述抗癌剂为SN-38。
8.根据权利要求1至7中任一项所述的方法，
9.根据权利要求1至8中任一项所述的方法，其中所述抗体-药物缀合物为沙西妥珠单抗戈维替康，并且所述MCL-1抑制剂为化合物A。
10.根据权利要求1至3中任一项所述的方法，其中所述抗体-药物缀合物为达托波坦单抗德鲁替康。
11.根据权利要求1至10中任一项所述的方法，其中所述癌症为表达Trop-2的癌症。
12.根据权利要求1至10中任一项所述的方法，其中所述癌症选自乳腺癌、子宫颈癌、结肠直肠癌、子宫内膜癌、上皮性卵巢癌、食道癌、滤泡状甲状腺癌、胃或胃食道结合部腺癌、头颈癌、肺癌、肝细胞恶性肿瘤、非小细胞肺癌、卵巢癌、前列腺癌、肾细胞癌、小细胞肺癌、尿道上皮癌和泌尿系癌。
13.根据权利要求1至12中任一项所述的方法，其中所述癌症选自TNBC、HR+/HER2-BC、UC、NSCLC、SCLC、HNSCC和MIBC。
14.根据权利要求1至13中任一项所述的方法，其中所述癌症是转移性的。
15.根据权利要求1至14中任一项所述的方法，其中所述癌症为转移性非鳞状非小细胞肺癌(mNSCLC)。
16.根据权利要求1至14中任一项所述的方法，其中所述癌症为转移性三阴性乳腺癌(mTNBC)。
17.根据权利要求1至14中任一项所述的方法，其中所述癌症为带有非特异性组织结构的转移性软组织恶性毒瘤。
18.根据权利要求1至17中任一项所述的方法，其中所述人类患者在用所述MCL-1抑制剂和所述抗体-药物缀合物的组合疗法进行治疗之前已接受至少一种其他疗法。
19.根据权利要求1至18中任一项所述的方法，其中在用所述MCL-1抑制剂和所述抗体-药物缀合物的组合疗法进行治疗之前，所述人类患者未能对利用抗PD1或抗PDL1剂的疗法产生应答。
20.根据权利要求1至15中任一项所述的方法，其中式(I)化合物或其药学上可接受的盐与所述缀合物同时或单独地施用。
21.根据权利要求1至20中任一项所述的方法，其中式(I)化合物或其药学上可接受的盐口服施用。
22.根据权利要求1至21中任一项所述的方法，其中式(I)化合物或其药学上可接受的盐的所述量以约5mg/kg、约15mg/kg或约50mg/kg的剂量施用。
23.根据权利要求1至22中任一项所述的方法，其中式(I)化合物或其药学上可接受的盐以约5mg/kg的剂量施用。
24.根据权利要求1至23中任一项所述的方法，其中式(I)化合物或其药学上可接受的盐以21天周期施用，其中给药2天之后停用5天。
25.根据权利要求1至24中任一项所述的方法，其中式(I)化合物或其药学上可接受的盐在每个21天周期的第1天、第2天、第8天、第9天、第15天和第16天施用多达105周。
26.根据权利要求1至25中任一项所述的方法，其中所述抗体-药物缀合物以静脉内输注的形式施用。
27.根据权利要求1至26中任一项所述的方法，其中所述抗体-药物缀合物剂量在每个21天周期的第1天和第8天施用。
28.根据权利要求1至27中任一项所述的方法，其中所述抗体-药物缀合物以约4mg/kg与约12mg/kg之间的剂量施用。
29.根据权利要求1至28中任一项所述的方法，其中所述抗体-药物缀合物以选自约4mg/kg、约6mg/kg、约8mg/kg、约10mg/...
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】
1.一种治疗癌症的方法，包括：
2.根据权利要求1所述的方法，其中所述mcl-1抑制剂为化合物(a)或其药学上可接受的盐：
3.根据权利要求1所述的方法，其中所述mcl-1抑制剂选自amg-397、amg-176、prt-1419和s64315。
4.根据权利要求1至3中任一项所述的方法，其中所述抗trop-2抗体选自hrs7、trop-2-xpat和bat-8003。
5.根据权利要求1至4中任一项所述的方法，其中所述抗trop-2抗体为hrs7。
6.根据权利要求1至5中任一项所述的方法，其中所述抗癌剂选自多柔比星(dox)、表柔比星、吗啉代多柔比星(吗啉代-dox)、氰基吗啉代-多柔比星(氰基吗啉代-dox)、2-吡咯啉基-多柔比星(2-pdox)、cpt、10-羟基喜树碱、sn-38、拓扑替康、勒托替康、9-氨基喜树碱、9-硝基喜树碱、紫杉烷、格尔德霉素、安沙霉素和埃博霉素。
7.根据权利要求1至6中任一项所述的方法，其中所述抗癌剂为sn-38。
8.根据权利要求1至7中任一项所述的方法，其中所述抗体-药物缀合物为沙西妥珠单抗戈维替康。
9.根据权利要求1至8中任一项所述的方法，其中所述抗体-药物缀合物为沙西妥珠单抗戈维替康，并且所述mcl-1抑制剂为化合物a。
10.根据权利要求1至3中任一项所述的方法，其中所述抗体-药物缀合物为达托波坦单抗德鲁替康。
11.根据权利要求1至10中任一项所述的方法，其中所述癌症为表达trop-2的癌症。
12.根据权利要求1至10中任一项所述的方法，其中所述癌症选自乳腺癌、子宫颈癌、结肠直肠癌、子宫内膜癌、上皮性卵巢癌、食道癌、滤泡状甲状腺癌、胃或胃食道结合部腺癌、头颈癌、肺癌、肝细胞恶性肿瘤、非小细胞肺癌、卵巢癌、前列腺癌、肾细胞癌、小细胞肺癌、尿道上皮癌和泌尿系癌。
13.根据权利要求1至12中任一项所述的方法，其中所述癌症选自tnbc、hr+/her2-bc、uc、nsclc、sclc、hnscc和mibc。
14.根据权利要求1至13中任一项所述的方法，其中所述癌症是转移性的。
15.根据权利要求1至14中任一项所述的方法，其中所述癌症为转移性非鳞状非小细胞肺癌(mnsclc)。
16.根据权利要求1至14中任一项所述的方法，其中所述癌症为转移性三阴性乳腺癌(mtnbc)。
17.根据权利要求1至14中任一项所述的方法，其中所述癌症为带有非特异性组织结构的转移性软组织恶性毒瘤。
18.根据权利要求1至17中任一项所述的方法，其中所述人类患者在用所述mcl-1抑制剂和所述抗体-药物缀合物的组合疗法进行治疗之前已接受至少一种其他疗法。
19.根据权利要求1至18中任一项所述的方法，其中在用所述mcl-1抑制剂和所述抗体-药物缀合物的组合疗法进...
【专利技术属性】
技术研发人员：T·F·肯尼，C·K·马特森，C·文卡塔拉马尼，
申请(专利权)人：吉利德科学公司，
类型：发明
国别省市：
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