【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
技术介绍
1、化合物7-((3s,4r,5r)-3,4-双(苄氧基)-5-((苄氧基)甲基)四氢呋喃-2-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺及其取代化合物是重要的合成中间体(参见，例如，wo2016/069825)。仍然需要制备此类中间体和其他卡巴核苷(carbanucleoside)的改善方法。
技术实现思路
1、在一个实施方案中，本公开提供了一种制备式(ii-a)或式(ii-b)的化合物的方法：
2、
3、包括：
4、(a)制备第一输入混合物，其中第一输入混合物包含胺保护剂、第一碱、金属化剂和式(iv)的化合物：
5、
6、以提供第一输出混合物；以及
7、(b)制备包含第一输出混合物和式(v)的化合物的第二输入混合物以提供包含式(ii-a)或式(ii-b)的化合物的第二输出混合物，其中式(v)的化合物具有以下结构：
8、
9、其中
10、ra为
11、
12、ma为li或mgxa；
13、xa为cl、br或i；并且
14、xb为cl、br或i。
15、在另一个实施方案中，本公开提供了一种制备式(ii-a)或式(ii-b)的化合物的方法：
16、
17、包括：
18、(a)在第一反应器中制备第一输入混合物，其中第一输入混合物包含
19、胺保护剂、第一
20、
21、其中第一反应器提供第一输出混合物；以及
22、(b)在第二反应器中加入第一输出混合物和式(v)的化合物以形成第二
23、输入混合物，其中式(v)的化合物具有以下结构：
24、
25、其中
26、ra为
27、
28、ma为li或mgxa；
29、xa为cl、br或i；
30、xb为cl、br或i；并且
31、第二反应器提供包含式(ii-a)或式(ii-b)的化合物的第二输出混合物。
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1.一种制备式(II-a)或式(II-b)的化合物的方法：
2.根据权利要求1所述的方法，用于制备式(II-a)或式(II-b)的化合物：
3.根据权利要求2所述的方法，用于制备式(II-a)或式(II-b)的化合物：
4.根据权利要求2所述的方法，用于制备式(II-a)或式(II-b)的化合物：
5.根据权利要求2所述的方法，用于制备式(II-a)或式(II-b)的化合物：
6.根据权利要求1至5中任一项所述的方法，其中所述胺保护剂为三氟乙酸酐、二碳酸二(叔丁基)酯、三甲基甲硅烷基氯化物(TMSCl)、三乙基甲硅烷基氯化物(TESCl)、三异丙基甲硅烷基氯化物、叔丁基二甲基甲硅烷基氯化物(TBDMSCl)、叔丁基二苯基甲硅烷基氯化物(TBDPSCl)、三苯基甲硅烷基氯化物或1,2-双(氯代二甲基甲硅烷基)乙烷。
7.根据权利要求1至6中任一项所述的方法，其中
8.根据权利要求1至6中任一项所述的方法，其中
9.根据权利要求1至6中任一项所述的方法，其中
10.根据权利要求
11.根据权利要求1至6中任一项所述的方法，其中
12.根据权利要求1至11中任一项所述的方法，其中所述第一碱为PhMgCl。
13.根据权利要求1至12中任一项所述的方法，其中
14.根据权利要求1至13中任一项所述的方法，其中所述金属化剂为iPrMgCl。
15.根据权利要求1所述的方法，其中
16.根据权利要求1至15中任一项所述的方法，其中所述第一输入混合物还包含第一溶剂，所述第一溶剂为四氢呋喃(THF)、2-甲基四氢呋喃、甲基叔丁基醚、环戊基甲基醚、甲苯、正庚烷、1,2-二氯乙烷、氯仿或氯苯或它们的组合。
17.根据权利要求16所述的方法，其中所述第一溶剂为四氢呋喃(THF)。
18.根据权利要求2至17中任一项所述的方法，其中将所述第一反应器保持在约-78℃至约20℃的温度。
19.根据权利要求2至18中任一项所述的方法，其中将所述第一反应器冷却到约-20℃至约0℃的温度。
20.根据权利要求1至19中任一项所述的方法，其中所述第二输入混合物还包含第二溶剂，所述第二溶剂为四氢呋喃(THF)、2-甲基四氢呋喃、甲基叔丁基醚、环戊基甲基醚、甲苯、正庚烷、1,2-二氯乙烷、氯仿或氯苯或它们的组合。
21.根据权利要求20所述的方法，其中所述第二溶剂为四氢呋喃(THF)。
22.根据权利要求2至21中任一项所述的方法，其中将所述第二反应器保持在约-20℃至约40℃的温度。
23.根据权利要求2至22中任一项所述的方法，其中将所述第二反应器保持在约10℃至约30℃的温度。
24.根据权利要求2至23中任一项所述的方法，其中将所述第二反应器保持在约20℃的温度。
25.根据权利要求1至24中任一项所述的方法，还包括将所述第二输出混合物和酸合并。
26.根据权利要求25所述的方法，其中所述酸包括有机酸或矿物酸或它们的组合。
27.根据权利要求25或26所述的方法，其中所述酸包括甲酸、乙酸、柠檬酸、丙酸、丁酸、苯甲酸、磷酸、盐酸、三氟乙酸、硫酸或它们的组合。
28.根据权利要求25至27中任一项所述的方法，其中所述酸包括有机酸。
29.根据权利要求25至28中任一项所述的方法，其中所述酸包括甲酸、乙酸、柠檬酸、丙酸、丁酸或苯甲酸。
30.根据权利要求25至29中任一项所述的方法，其中所述酸包括乙酸。
31.根据权利要求1至30中任一项所述的方法，还包括制备式(V)的化合物，所述方法包括：
32.根据权利要求31所述的方法，其中所述胺具有下式：
33.根据权利要求31或32所述的方法，其中
34.根据权利要求31至33中任一项所述的方法，其中所述第三反应混合物还包含第三溶剂，所述第三溶剂为四氢呋喃(THF)、2-甲基四氢呋喃、甲基叔丁基醚、环戊基甲基醚、甲苯、正庚烷、1,2-二氯乙烷、氯仿或氯苯或它们的组合。
35.根据权利要求34所述的方法，其中所述第三溶剂为四氢呋喃(THF)。
36.根据权利要求31至35中任一项所述的方法，其中将所述第三反应混合物保持在约-78℃至约40℃的温度。
37.根据权利要求31至36中任一项所述的方法，其中将所述第三反应混合物保持在约-20℃至约25℃的温度。
<...【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】
1.一种制备式(ii-a)或式(ii-b)的化合物的方法：
2.根据权利要求1所述的方法，用于制备式(ii-a)或式(ii-b)的化合物：
3.根据权利要求2所述的方法，用于制备式(ii-a)或式(ii-b)的化合物：
4.根据权利要求2所述的方法，用于制备式(ii-a)或式(ii-b)的化合物：
5.根据权利要求2所述的方法，用于制备式(ii-a)或式(ii-b)的化合物：
6.根据权利要求1至5中任一项所述的方法，其中所述胺保护剂为三氟乙酸酐、二碳酸二(叔丁基)酯、三甲基甲硅烷基氯化物(tmscl)、三乙基甲硅烷基氯化物(tescl)、三异丙基甲硅烷基氯化物、叔丁基二甲基甲硅烷基氯化物(tbdmscl)、叔丁基二苯基甲硅烷基氯化物(tbdpscl)、三苯基甲硅烷基氯化物或1,2-双(氯代二甲基甲硅烷基)乙烷。
7.根据权利要求1至6中任一项所述的方法，其中
8.根据权利要求1至6中任一项所述的方法，其中
9.根据权利要求1至6中任一项所述的方法，其中
10.根据权利要求1至6中任一项所述的方法，其中
11.根据权利要求1至6中任一项所述的方法，其中
12.根据权利要求1至11中任一项所述的方法，其中所述第一碱为phmgcl。
13.根据权利要求1至12中任一项所述的方法，其中
14.根据权利要求1至13中任一项所述的方法，其中所述金属化剂为iprmgcl。
15.根据权利要求1所述的方法，其中
16.根据权利要求1至15中任一项所述的方法，其中所述第一输入混合物还包含第一溶剂，所述第一溶剂为四氢呋喃(thf)、2-甲基四氢呋喃、甲基叔丁基醚、环戊基甲基醚、甲苯、正庚烷、1,2-二氯乙烷、氯仿或氯苯或它们的组合。
17.根据权利要求16所述的方法，其中所述第一溶剂为四氢呋喃(thf)。
18.根据权利要求2至17中任一项所述的方法，其中将所述第一反应器保持在约-78℃至约20℃的温度。
19.根据权利要求2至18中任一项所述的方法，其中将所述第一反应器冷却到约-20℃至约0℃的温度。
20.根据权利要求1至19中任一项所述的方法，其中所述第二输入混合物还包含第二溶剂，所述第二溶剂为四氢呋喃(thf)、2-甲基四氢呋喃、甲基叔丁基醚、环戊基甲基醚、甲苯、正庚烷、1,2-二氯乙烷、氯仿或氯苯或它们的组合。
21.根据权利要求20所述的方法，其中所述第二溶剂为四氢呋喃(thf)。
22.根据权利要求2至21中任一项所述的方法，其中将所述第二反应器保持在约-20℃至约40℃的温度。
23.根据权利要求2至22中任一项所述的方法，其中将所述第二反应器保持在约10℃至约30℃的温度。
24.根据权利要求2至23中任一项所...
【专利技术属性】
技术研发人员：于帅，T·维埃拉，S·布雷姆纳，B·徐，J·W·李，王晓天，陈忠湖，俞尧磊，王一能，于露，
申请(专利权)人：吉利德科学公司，
类型：发明
国别省市：
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