色胺酮及其衍生物在制备hIDO2抑制剂中的用途制造技术

本发明专利技术提供了吲哚胺2,3-双加氧酶2的抑制剂及其应用。具体地，提供了本发明专利技术式I化合物或其药学上可接受的盐，所述化合物具有优异的抑制吲哚胺2,3-双加氧酶2活性和抗肿瘤效果。本发明专利技术还提供了含有所述化合物的药物组合物以及在抑制吲哚胺2,3-双加氧酶方面的应用。

Use of amines, ketones, and derivatives thereof in the preparation of hIDO2 inhibitors

The present invention provides inhibitors of indole amine 2,3- double oxygenase 2 and uses thereof. In particular, the present invention provides compounds of the formula I or pharmaceutically acceptable salts thereof, wherein the compounds have excellent inhibition of the activity of indole 2,3-, double oxygenase 2, and antitumor effects. The present invention also provides a pharmaceutical composition containing said compound and its application in inhibiting indole 2,3- double oxygenase.

【技术实现步骤摘要】
色胺酮及其衍生物在制备hIDO2抑制剂中的用途
本专利技术涉及药物化学领域，更具体地涉及式I化合物和其在抑制吲哚胺2,3-双加氧酶2方面的应用。
技术介绍
吲哚胺2，3-双加氧酶1(indoleamine2,3-dioxygenase1,IDO1)是哺乳动物中催化色氨酸沿着犬尿氨酸途径(kynureninepathway)代谢的第一个限速酶。研究表明IDO1在多种肿瘤组织中有高表达，可以通过降低肿瘤微环境中色氨酸浓度来抑制淋巴细胞的增殖，在肿瘤免疫逃逸中起到重要作用，因此,目前认为IDO1的高表达是导致机体对肿瘤产生免疫耐受的重要因素之一。Ball等在2007年发现了一种在编码基因序列、分子结构及生物活性上与IDO1都十分相似的酶，并命名为INDOL1(indoleamine2,3-dioxygenase-likeprotein)，即现在的吲哚胺2，3-双加氧酶2(indoleamine2,3-dioxygenase2,IDO2)。IDO2位于IDO1基因的下游，在结构上IDO2的序列和IDO1的序列高度相似，位于人和小鼠的第八号染色体上，在小鼠的肾脏，生殖系统，肝脏中高表达。有研究发现在胃癌、结肠癌、胰腺癌、肾癌的癌组织中也有IDO2的表达。多项研究表明尽管活性比IDO1低，且不起主导作用，但IDO2也能催化色氨酸的降解。研究表明，IDO2与IDO1关系密切，两者可能共同作用参与肿瘤发生、肿瘤免疫耐受、炎症反应等重大疾病或生理活动，因此IDO2有望成为继IDO1之后治疗人类重大疾病的有效药物靶标。IDO1在肿瘤的免疫耐受中的重要作用已被人们所承认，并且在基因表达、信号转导、用于具有IDO1介导的色氨酸代谢途径的病理学特征的疾病(包括癌症、艾滋病、阿尔茨海默病、抑郁症、白内障等重大疾病)的治疗等方面成为研究热点。目前关于IDO2的生物学特征、功能与免疫耐受的研究还相对较少，本领域迫切需要开发高效的、选择性抑制IDO2的抑制剂，从而为治疗IDO2单独介导或IDO1、IDO2共同参与介导的人类重大疾病提供新的药物靶标和思路。
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供一种抑制吲哚胺2，3-双加氧酶2(IDO2)活性的化合物及其应用。在本专利技术的第一方面，提供了一种式I化合物，或其药学上可接受的盐的用途，用于制备抑制吲哚胺2,3-双加氧酶2(IDO2)活性的药物组合物或制剂，其中，R1、R2、R3和R4各自独立地选自下组：H、CH3、卤代甲基、F、Cl、Br、和-NO2。在另一优选例中，所述的R1、R2、R3和R4是相同或者不同的。在另一优选例中，所述的R1、R2、R3和R4中至少有两个为H。在另一优选例中，所述的R1、R2和R4都为H。在另一优选例中，所述的R1、R2和R3都为H。在另一优选例中，所述的R2和R4都为H。在另一优选例中，所述的R2和R3中至少一个为卤素、甲基、或-NO2。在另一优选例中，所述的R2和R3中一个为卤素、甲基、或-NO2，而另一个为H。在另一优选例中，所述的R2和R3中一个为卤素或-NO2，而另一个为H。在另一优选例中，所述的R2和R3中一个为-NO2，而另一个为H。在另一优选例中，所述的式I化合物选自下组：在另一优选例中，所述的式I化合物选自下组：化合物1、化合物4。在另一优选例中，所述的式I化合物选自下组：化合物2、化合物3、和化合物8。在另一优选例中，所述的吲哚胺2,3-双加氧酶2为人的吲哚胺2,3-双加氧酶2。在另一优选例中，所述的药物组合物或制剂还用于抑制吲哚胺2,3-双加氧酶1(IDO1)的活性。在另一优选例中，所述的药物组合物或制剂还用于预防或治疗与IDO2相关的疾病。在另一优选例中，所述的“与IDO2相关的疾病”包括由IDO2单独介导的疾病，或IDO1、IDO2共同参与介导的疾病。在另一优选例中，所述的疾病包括色氨酸代谢异常疾病。在另一优选例中，所述的疾病选自下组：肿瘤发生、肿瘤免疫耐受、癌症、艾滋病、阿尔茨海默病、抑郁症、和白内障。在另一优选例中，所述的癌症选自下组：肝癌、肺癌、宫颈癌、乳腺癌、黑色素瘤，胰腺癌，结肠癌，肾癌，前列腺癌等。在另一优选例中，所述药物组合物中含有0.001-99wt％，较佳地0.1-90wt％，更佳地1-80wt％的式I化合物或其药学上可接受的盐，按组合物的总重量计。在另一优选例中，所述的药物组合物的剂型为口服剂型、或注射剂型。在另一优选例中，所述口服剂型包括片剂、胶囊剂、膜剂、颗粒剂等，还包括缓释型或非缓释型剂型。在另一优选例中，所述的药物组合物还可含有其他药物活性成分。在另一优选例中，所述的其他药物活性成分包括化合物、抗体、核酸分子、抗肿瘤的免疫细胞、或其组合。在另一优选例中，所述的化合物包括治疗肿瘤的化疗药，如顺铂、紫杉醇。在另一优选例中，所述的抗体包括抗肿瘤的抗体，如抗Her2的抗体、抗VEGF2的抗体、或其组合。在另一优选例中，所述的抗肿瘤的免疫细胞包括CAR-T细胞。在本专利技术的第二方面，提供了一种体外非治疗性的抑制吲哚胺2,3-双加氧酶2活性的方法，包括步骤：(a)将吲哚胺2,3-双加氧酶2与本专利技术第一方面所述的式I化合物、或其药学上可接受的盐进行接触，从而抑制吲哚胺2,3-双加氧酶2的活性。在另一优选例中，所述的吲哚胺2,3-双加氧酶2为游离状态，或表达于细胞中。在另一优选例中，在步骤(a)中，将式I化合物、或其药学上可接受的盐添加到细胞培养体系中，从而使其与吲哚胺2,3-双加氧酶2进行接触。在另一优选例中，所述的细胞为正常细胞或肿瘤细胞。在另一优选例中，所述的细胞为哺乳动物细胞。在另一优选例中，所述的细胞为人细胞。在本专利技术的第三方面，提供了一种抑制吲哚胺2,3-双加氧酶2或治疗与IDO2相关的疾病的方法，所述的方法包括：(i)给需要的对象施用本专利技术第一方面所述的式I化合物体、或其药学上可接受的盐。在另一优选例中，所述的对象包括人和非人哺乳动物。应理解，在本专利技术范围内中，本专利技术的上述各技术特征和在下文(如实施例)中具体描述的各技术特征之间都可以互相组合，从而构成新的或优选的技术方案。限于篇幅，在此不再一一累述。附图说明图1显示了本专利技术化合物对IDO2活性的抑制情况。具体实施方式本专利技术人经过广泛而深入地研究，首次意外地发现了一类结构如式I所示化合物可以显著地抑制IDO2的活性。实验表明，所述的式I化合物对IDO2有较好的抑制效果，其抑制效果优于体内外实验通用的IDO2抑制剂1-MT(1-甲基色氨酸)，并且所述式I化合物均为可逆抑制剂。本专利技术的式I化合物可用于治疗或预防由IDO2单独介导的或IDO1、IDO2共同参与介导的包括癌症在内的人类重大疾病。在此基础上，完成了本专利技术。术语如本文所用，“本专利技术化合物”、“本专利技术的色胺酮及其衍生物”、或“式I化合物”可互换使用，指式I所示的化合物、或其消旋体、对应异构体、或其药学上可接受的盐。应理解，该术语还包括上述组分的混合物。式中，各基团的定义如上所述。本专利技术化合物不仅对IDO2具有抑制作用，对IDO1也有一定的抑制作用。在本专利技术中，还包括式I化合物的药学上可接受的盐。术语“药学上可接受的盐”指本专利技术化合物与酸或碱所形成的适合用作药物的盐。药学上可接受的盐包括无机盐和有机盐。一类优选的本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种式I化合物，或其药学上可接受的盐的用途，其特征在于，用于制备抑制吲哚胺2,3‑双加氧酶2(IDO2)活性的药物组合物或制剂，

【技术特征摘要】
1.一种式I化合物，或其药学上可接受的盐的用途，其特征在于，用于制备抑制吲哚胺2,3-双加氧酶2(IDO2)活性的药物组合物或制剂，其中，R1、R2、R3和R4各自独立地选自下组：H、CH3、卤代甲基、F、Cl、Br、和-NO2。2.如权利要求1所述的用途，其特征在于，所述的R1、R2和R4都为H。3.如权利要求1所述的用途，其特征在于，所述的R2和R3中一个为卤素、甲基、或-NO2，而另一个为H。4.如权利要求1所述的用途，其特征在于，所述的式I化合物选自下组：5.如权利要求1所述的用途，其特征在于，所述的吲哚胺2,3-双加氧酶2为人的吲哚胺2,3-双加氧酶2。6.如权利要求1所述的用途，其特征在于，所述的药物组合物或制...

【专利技术属性】
技术研发人员：匡春香，杨春，
申请(专利权)人：苏州康正生物医药有限公司，
类型：发明
国别省市：江苏,32