含杂环基团的大环FXIA抑制剂制造技术

本发明专利技术提供式(Ia)化合物，或其立体异构体、互变异构体或药用盐，其中所有变量如本申请所定义。所述化合物为选择性因子XIa抑制剂或FXIa及血浆激肽释放素的双重抑制剂。本发明专利技术也涉及包含所述化合物的药物组合物及使用其治疗血栓栓塞及/或炎性病症的方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】对相关申请的交叉参考本申请根据35U.S.C.§119(e)要求2014年1月31日提交的美国临时专利申请61/933,948的优先权，在此并入本申请作为参考。
本申请大体上涉及新颖的大环化合物及其类似物，其为凝血因子XIa抑制剂或凝血因子XIa及血浆激肽释放酶的双重抑制剂；含有其的组合物；及使用其的方法，例如用于治疗或预防血栓栓塞性病症或用于治疗与糖尿病性视网膜病变及糖尿病性黄斑水肿相关的视网膜血管通透性。
技术介绍
血栓栓塞性疾病仍然是发达国家人口死亡的主要原因，尽管可得到抗凝血剂例如华法林肝素、低分子量肝素(LMWH)和合成戊多糖及抗血小板剂例如阿司匹林和氯吡格雷口服抗凝血剂华法林可抑制凝血因子VII、IX、X和凝血酶的翻译后成熟且对静脉和动脉血栓形成都具有经证实的有效性。然而，其用途由于其治疗指数狭窄、疗效出现缓慢、饮食药物相互作用众多及需要监测和剂量调整而受到限制。因此，就预防和治疗很多种血栓栓塞性病症而言发现和开发安全且有效的口服抗凝血剂变得日益重要。一种途径是通过靶向抑制凝血因子XIa(FXIa)来抑制凝血酶产生。凝血因子XIa是在血液凝固的调节中涉及的血浆丝氨酸蛋白酶，而血液凝固通过组织因子(TF)与凝血因子VII(FVII)结合形成凝血因子VIIa(FVIIa)而在体内引发。所得TF：FVIIa复合物活化凝血因子IX(FIX)和凝血因子X(FX)，这导致凝血因子Xa(FXa)的产生。所产生的FXa催化凝血酶原转化成少量的凝血酶，然后该途径被组织因子途径抑制剂(TFPI)关闭。然后凝固过程通过催化量的凝血酶所致的凝血因子V、VIII和XI的反馈活化而进一步加强(Gailani，D.etal.，Arterioscler.Thromb.Vasc.Biol.，27：2507-2513(2007))。由此引起的凝血酶爆发将纤维蛋白原转化成纤维蛋白，而纤维蛋白聚合形成血凝块的结构框架并活化血小板，而血小板是凝固的关键细胞组成(Hoffman，M.，BloodReviews，17：S1-S5(2003))。因此，凝血因子XIa在加强该放大回路中发挥关键作用且由此是抗血栓形成疗法中引人关注的靶标。另一种引发凝血的途径是使血液暴露于人造表面的操作。此过程亦称为接触活化。凝血因子XII的表面吸附使凝血因子XII分子发生构象变化，由此有助于活化成具有蛋白水解活性的凝血因子XII分子(凝血因子XIIa及凝血因子XIIf)。凝血因子XIIa(或XIIf)具有多种靶蛋白，包括血浆前激肽释放酶及凝血因子XI。血浆前激肽释放酶为胰蛋白酶样丝氨酸蛋白酶的酶原且以35至50μg/mL存在于血浆中。基因结构类似于凝血因子XI。总之，血浆激肽释放酶的氨基酸序列与凝血因子XI具有58％同源性。据信血浆激肽释放酶在多种炎性病症中发挥作用。血浆激肽释放酶的重要抑制剂为丝氨酸蛋白酶抑制剂C1酯酶抑制剂。在C1酯酶抑制剂中存在遗传缺陷的患者患有遗传性血管性水肿(HAE)，其导致面部、手部、喉部、胃肠道及生殖器的间歇性肿胀。在急性发作期间形成的水疱含有大量血浆激肽释放酶，其裂解高分子量激肽原，释放缓激肽，导致血管通透性提高。已显示用大蛋白质血浆激肽释放酶抑制剂进行的治疗可通过防止释放导致血管通透性提高的缓激肽来有效治疗HAE(Lehmann，A.，“Ecallantide(DX-88)，a血浆激肽释放素inhibitorforthetreatmentofhereditaryangioedemaandthepreventionofbloodlossinon-pumpcardiothoracicsurgery”，ExpertOpin.Biol.Ther.，8：1187-1199(2008))。血浆激肽释放酶-激肽系统在患有晚期糖尿病性黄斑水肿的患者中是异常大量的。最近已发表血浆激肽释放酶在糖尿病大鼠中促进视网膜血管功能障碍(Clermont，A.etal.，“血浆激肽释放素mediatesretinalvasculardysfunctionandinducesretinalthickeningindiabeticrats”，Diabetes，60：1590-1598(2011))。另外，给药血浆激肽释放酶抑制剂ASP-440在糖尿病大鼠中使视网膜血管通透性及视网膜血流异常都得以改善。因此，血浆激肽释放酶抑制剂应该可用作旨在使与糖尿病性视网膜病变及糖尿病性黄斑水肿相关的视网膜血管通透性得以降低的治疗。糖尿病的其它并发症例如脑出血、肾病变、心肌病及神经病变，其都与血浆激肽释放酶相关，亦可被认为是血浆激肽释放酶抑制剂的靶标。迄今尚未批准小分子合成性血浆激肽释放酶抑制剂用于医药用途。大蛋白质血浆激肽释放酶抑制剂存在过敏性反应的风险，如已针对艾卡拉肽所报道。因此，仍然需要以下抑制血浆激肽释放酶的化合物，其不诱导过敏反应且可口服。另外，在现有技术中已知的分子的特征在于高极性及可电离的胍或脒官能团。众所周知的是，上述官能团可限制肠通透性且因此限制口服利用度。
技术实现思路
本申请提供新颖的大环化合物、其类似物，包括其立体异构体、互变异构体、药用盐或溶剂化物，其可用作选择性凝血因子XIa抑制剂或凝血因子XIa及血浆激肽释放酶的双重抑制剂。本申请亦提供用于制备本申请化合物的方法及中间体。本申请亦提供药物组合物，其包含药用载体及至少一种本申请化合物或其立体异构体、互变异构体、药用盐或溶剂化物。本申请化合物可用于治疗和/或预防血栓栓塞性病症。本申请化合物可用于治疗与糖尿病性视网膜病变及糖尿病性黄斑水肿相关的视网膜血管通透性。本申请化合物可在疗法中使用。本申请化合物可用于制备用于治疗和/或预防血栓栓塞性病症的药物。本申请化合物可单独、与本申请其它化合物组合或与一或多种、优选一至两种其它药物组合使用。本申请这些及其它特征随着本公开的继续将以展开形式描述。实施方式I.本专利技术的化合物一方面，本专利技术提供式(I)化合物：或其立体异构体、互变异构体、药用盐、溶剂化物或前药，其中：---为任选的键；环A独立选自和R1和R2独立选自H、F、C1-4烷基、烷氧基和羟基；R3在每次出现时独立选自H、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、-(CH2)n-OR5、-(CH2)n-C(O)OR5和C3-6环烷基；R4独立选自H、OH、F、OC1-4烷基、C1-4烷基和CN；R5独立选自H和C1-4烷基；R6独立选自H、F、Cl、Br、CN、OCH3、CH3、C(O)CH3、CF3、OCHF2、NHC(O)C1-4烷基、芳基、C3-6环烷基和经R9取代的4-6元杂环；R7独立选自H和F；R8独立选自H、F、Cl和OCH3；R9独立选自H、C1-4烷基和卤素；以及n在每次出现时是独立选自0、1和2的整数。另一方面，本专利技术提供式(II)化合物：或其立体异构体、互变异构体、药用盐、溶剂化物或前药，其中：R1和R2独立选自H和C1-4烷基；R3独立选自H、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、-(CH2)n-OR5、-(CH2)n-C(O)OR5和C3-6环烷基；R5独立选自H和C1-4烷基；R6独立选自H、F、CF3和经R9取代的三唑基；R7独立选自H和F；R8独立选自H、F和Cl；R9独本文档来自技高网...

【技术保护点】
式(Ia)化合物，或其立体异构体、互变异构体、药用盐，其中：‑‑‑为任选的键；环A独立地选自R1独立地选自H、F、OH和C1‑4烷基；R2独立地选自H、F和OH；R3在每次出现时独立地选自H、C1‑4烷基、C1‑4卤烷基、‑(CH2)n‑OR5、‑(CH2)n‑C(O)OR5、任选经卤素取代的C3‑6环烷基和包含碳原子和1‑2个氮原子的6元杂芳基，所述杂芳基任选被R1取代，条件是所述环上仅存在一个R3基团；R4独立地选自H、OH、F、OC1‑4烷基、C1‑4烷基和CN；R5独立地选自H和C1‑4烷基；R6独立地选自H、F、Cl、Br、CN、OCH3、CH3、C(O)CH3、CHF2、CCH3F2、CF3、OCHF2、NHC(O)C1‑4烷基、C3‑6环烷基和经R9取代的5元杂环；R7独立地选自H和F；R8独立地选自H、F、Cl和OCH3；R9独立地选自H、氰基、C1‑4烷基、卤烷基和卤素；且n在每次出现时为独立地选自1和2的整数。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2014.01.31 US 61/933,9481.式(Ia)化合物，或其立体异构体、互变异构体、药用盐，其中：---为任选的键；环A独立地选自R1独立地选自H、F、OH和C1-4烷基；R2独立地选自H、F和OH；R3在每次出现时独立地选自H、C1-4烷基、C1-4卤烷基、-(CH2)n-OR5、-(CH2)n-C(O)OR5、任选经卤素取代的C3-6环烷基和包含碳原子和1-2个氮原子的6元杂芳基，所述杂芳基任选被R1取代，条件是所述环上仅存在一个R3基团；R4独立地选自H、OH、F、OC1-4烷基、C1-4烷基和CN；R5独立地选自H和C1-4烷基；R6独立地选自H、F、Cl、Br、CN、OCH3、CH3、C(O)CH3、CHF2、CCH3F2、CF3、OCHF2、NHC(O)C1-4烷基、C3-6环烷基和经R9取代的5元杂环；R7独立地选自H和F；R8独立地选自H、F、Cl和OCH3；R9独立地选自H、氰基、C1-4烷基、卤烷基和卤素；且n在每次出现时为独立地选自1和2的整数。2.权利要求1的化合物，其具有式(IIa)：或其立体异构体、互变异构体、药用盐，其中：环A独立地选自R1独立地选自H和C1-3烷基；R2独立地选自H和F；R3独立地选自H、C1-3烷基、C1-3卤烷基、-(CH2)n-OR5、-(CH2)n-C(O)OR5和任选经卤素取代的C3-4环烷基；R4独立地选自H和F；R5独立地选自H和C1-4烷基；R6独立地选自H、F、Cl、Br、CN、CF3、C(O)CH3、CHF2、CCH3F2、CF3、OCHF2、R7独立地选自H和F；R8独立地选自H、F、Cl和OCH3；R9独立选自H、CHF2和CF3；R9′独立选自H、F、Cl、CN、CHF2和CF3；以及n在每次出现时为独立地选自1和2的整数。3.权利要求2的化合物或其立体异构体、互变异构体、药用盐，其中：R1独立地选自H、CH3和CH(CH3)2；R2独立地选自H和F；R3独立地选自H、CH3、CD3、CH2CH3、-CHF2、-CH2CHF2、-CH2CF3、-CH2CH2OH、CH2CH2OC(CH3)3、-CH2C(O)OH、任选经F取代的环丙基，以及和环丁基；R6独立地选自H、F、Cl、Br、CN、CF3、C(O)CH3、CHF2、CCH3F2、CF3、OCHF2、R7独立地选自H和F；R8独立地选自H、F、Cl和OCH3；且R9独立选自H、CHF2和CF3；以及R9′独立选自H、F、Cl、CN、CHF2和CF3。4.权利要求1的化合物，其具有式(IIIa)：或其立体异构体、互变异构体、药用盐，其中：环A独立地选自R1独立地选自H、CH3和CH(CH3)2；R2独立地选自H和F；R3独立地选自H、CH2C(＝O)OH、CH2C(＝O)OCH2CH3、R4...

【专利技术属性】
技术研发人员：A·K·迪尔格，J·R·科尔特，I·德卢卡，方天安，杨武，王裕丰，K·B·帕比塞蒂，W·R·尤因，朱晔恒，R·R·韦克斯勒，D·J·P·品托，M·J·奥瓦特，L·M·史密斯二世，
申请(专利权)人：百时美施贵宝公司，
类型：发明
国别省市：美国;US