甘草中一类异戊烯基异黄酮类化合物的医药用途制造技术

本发明专利技术公开了甘草中一类异戊烯基异黄酮类化合物的医药新用途。发明专利技术人通过对甘草化学成分和活性筛选的系统研究，从中发现了一类结构相近的异戊烯基异黄酮类化合物，包括甘草西定(licoricidin)、angustone A和粗毛甘草素D(glyasperin D)，具有抑制乙酰胆碱酯酶(acetylcholine esterase，AChE)的显著活性。基于以上发现，这些活性化合物或其药学上可接受的盐、酯、溶剂化物、立体异构体、互变异构体、前药以及其混合物可用于制备AChE抑制剂和抗胆碱酯酶药物。 1

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及甘草中一类异戊烯基异黄酮类化合物的药物新用途，具体涉及它们在制备抗癌药物、PTP1B抑制剂和抗糖尿病药物、酪氨酸酶抑制剂、乙酰胆碱酯酶抑制剂中的应用。
技术介绍
甘草(GlycyrrhizauralensisFisch.)是最常用的中药之一，在中国已经有2000多年的应用历史，除了中国药典，它也被日本药典、欧洲药典以及美国药典所收录。甘草具有清热解毒、祛痰止咳、调和诸药、补脾益气等多种功效，主要用于脾胃虚弱、咳嗽痰多、心悸气短、痈肿疮毒等病症，在现代临床应用中主要用于治疗呼吸道感染、胃溃疡、糖尿病以及病毒性肝炎等疾病。此外，甘草也被广泛应用于化妆品行业，具有显著的祛斑美白等效果。甘草的化学成分众多，迄今已经从甘草属植物中分离报道约450个化合物，主要分为三萜皂苷类、黄酮苷元类以及黄酮糖苷类化合物。其中，三萜皂苷的苷元主要为齐墩果烷型三萜，而黄酮苷元类化合物种类很多，主要包括黄酮、黄酮醇、二氢黄酮、异黄酮、二氢异黄酮、异黄烷、紫檀烷、查尔酮以及香豆素等。目前对于甘草中化学成分的药理活性研究主要集中于甘草中的一些含量较高的化合物，比如甘草酸、甘草素、异甘草素、甘草苷以及异甘草苷等，而对于其他成分的药理活性研究却很少有报道。甘草西定(英文名：licoricidin；CAS号：30508-27-1；分子式：C26H32O5；分子量：424)、AngustoneA(CAS号：90686-13-8；分子式：C25H26O6；分子量：422)和粗毛甘草素D(英文名：glyasperinD；CAS号：142561-10-2；分子式：C22H26O5；分子量：370)是甘草的化学成分，它们的化学结构相似，均属于异戊烯基化的异黄酮或异黄烷类化合物，在其C-5，C-7，C-2'和C-4'上均有羟基或甲氧基取代，在C-6上有异戊烯基取代，此外，在甘草西定和angustoneA的C-3'上有第二个异戊烯基取代。甘草西定曾被报道具有抑制cAMP磷酸二酯酶(KusanoA等，Chem.Pharm.Bull.1991,39,930-933)、抑制溶血血小板活化因子乙酰转移酶(NagumoS等，Biol.Pharm.Bull.1999,22,1144-1146)、抗菌(HatanoT等，Chem.Pharm.Bull.2000,48,1286-1292；TanakaY等，J.Nutr.Sci.Vitaminol.2001,47,270-273；FukaiT等，LifeSci.2002，71，1449-1463；TanabeS等，JBreathRes.2012，6，016006；VillinskiJR等，JNatProd.2014，77，521-526；Eerdunbayaer等，Molecules2014，19，13027-13041；KirmizibekmezH等，Fitoterapia2015，103，289-293)、抗肾炎和氧化(FukaiT等，Fitoterapia2003，74，720-724)、治疗牙周炎等口腔疾病(LaVD等，JPeriodontol.2011，82，122-128；MessierC等，OralDis.2012，18，32-39；GafnerS等，JNatProd.2011，74，2514-2519)等活性，也曾有报道称含有甘草西定的甘草提取物可以抑制前列腺癌细胞DU145的转移能力(ParkSY等，BrJNutr.2010，104，1272-1282)，但未见关于甘草西定直接抑制肿瘤细胞增殖和PTP1B活性的报道。关于AngustoneA的活性尚未见任何报道，而其C-6上的异戊烯基与C-7上的羟基脱氢环化而生成的衍生物AngustoneC具有抗菌和胃肠道保护(QuesadaL等，NatProdCommun.2012，7，1187-1188)作用。粗毛甘草素D曾被报道具有较弱的抗幽门螺杆菌活性(FukaiT等，LifeSci.2002，71，1449-1463)，此外未见其它活性报道。蛋白酪氨酸磷酸酶1B(PTP1B)在体内专一水解芳香族磷酸，通过对胰岛素受体或其底物上的酪氨酸残基去磷酸化作用，对胰岛素信号转导进行负调节，PTP1B抑制剂可用于治疗II型糖尿病。近年来的研究表明PTP1B也参与了癌症发生发展，而其抑制剂在抗癌方面具有巨大潜力(LessardL等，BiochimBiophysActa.2010，1804，613-619)。乙酰胆碱酯酶(AChE)在体内选择性地水解乙酰胆碱生成胆碱和乙酸，降低胆碱能神经的生理效应，AChE抑制剂可用于治疗神经系统退行性疾病如阿尔兹海默病等。酪氨酸酶是皮肤中黑色素合成的关键酶，酪氨酸酶抑制剂能够抑制体内黑色素的合成，具有祛斑美白的作用。这些靶点和甘草的药理作用密切相关，也有报道一些来源于甘草和化合物或提取物可以抑制这些靶点，但本专利技术所公开的三种化合物相关活性均未见报道。
技术实现思路
本专利技术的目的是提供甘草中三种异戊烯基异黄酮类化合物(即甘草西定、angustoneA和粗毛甘草素D)的药物新用途。此三种化合物的结构式如下：本专利技术所提供的三种化合物的药物新用途指这些化合物本身或其药学上可接受的盐、酯、溶剂化物、立体异构体、互变异构体、前药中的至少一种，以及它们的混合物在制备具有如下(1)-(5)中至少一种功能的药物中的应用：(1)抗癌药物；(2)抗糖尿病药物；(3)PTP1B抑制剂；(4)乙酰胆碱酯酶抑制剂；或(5)酪氨酸酶抑制剂。本专利技术人通过对甘草化学成分的系统分离纯化和多种活性筛选验证，发现了若干个具有显著活性的化合物。其中本专利技术所公开三种化合物，即甘草西定、angustoneA和粗毛甘草素D，为结构相近的异戊烯基异黄酮类化合物，具有突出的抑制肿瘤细胞存活和抑制PTP1B的活性以及抑制乙酰胆碱酯酶的活性，粗毛甘草素D还具有抑制酪氨酸酶的显著活性。进一步研究发现，甘草西定能够有效地抑制肿瘤细胞的增殖，诱导肿瘤细胞的凋亡。AngustoneA可以通过诱导细胞凋亡和自噬途径抑制多种肿瘤细胞活力，其活性与其抑制肿瘤细胞糖酵解能力相关。根据本专利技术，甘草西定、angustoneA和粗毛甘草素D可用于制备抗癌药物或PTP1B抑制剂和抗糖尿病药物，甘草西定和粗毛甘草素D可用于制备乙酰胆碱酯酶抑制剂，粗毛甘草素D还可用于制备酪氨酸酶抑制剂和祛斑美白产品。以上述活性化合物或其药学上可接受的盐、酯、溶剂化物、立体异构体、互变异构体、前药以及它们的混合物为有效成分制备的药物也属于本专利技术的保护范围。需要的时候，在上述药物中还可以加入一种本文档来自技高网...

【技术保护点】
式1至3所示的化合物或其药学上可接受的盐、酯、溶剂化物、立体异构体、互变异构体、前药中的至少一种或混合物在制备抗癌药物或抗糖尿病药物中的应用：  （1）甘草西定（licoricidin）   （2）粗毛甘草素D（glyasperin D）       （3）angustone A。

【技术特征摘要】
1.式1至3所示的化合物或其药学上可接受的盐、酯、溶剂化物、立体异构体、互变异构
体、前药中的至少一种或混合物在制备抗癌药物或抗糖尿病药物中的应用：
（1）甘草西定（licoricidin）（2）粗毛甘草素D（glyasperinD）（3）angustoneA。
2.权利要求1中所述应用，其特征在于所述抗癌为抗肝癌、肺癌、肠癌和/或乳腺癌。
3.式1至3所示的化合物或其药学上可接受的盐、酯、溶剂化物、...

【专利技术属性】
技术研发人员：叶敏，余四旺，季帅，李紫薇，王永瑞，唐叔南，乔雪，
申请(专利权)人：北京大学，
类型：发明
国别省市：北京;11