本发明专利技术公开了一类A环具有异戊烯基的醌式查尔酮类化合物及其制备方法与抗炎活性应用。本发明专利技术的化合物具有通式(Ⅰ)所示的结构，其制备方法包括以下步骤：(1)合成3,5-二羟基-2-乙酰基-6,6-二异戊烯基环己-2,4-二烯酮，(2)合成3-羟基-5-甲氧甲氧基-2-乙酰基-6,6-二异戊烯基环己-2,4-二烯酮，(3)合成甲氧甲氧基保护的一类A环具有异戊烯基的醌式查尔酮类化合物，(4)合成一类A环具有异戊烯基的醌式查尔酮类化合物。本发明专利技术的化合物制备方法简单并且具有明显的抗炎作用。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及医药
，一类A环具有异戊烯基的醌式查尔酮结构的化合物、 制备方法，及含它们的药物组合物及其在抗炎中的应用。
技术介绍
血管内皮损伤是指血管内皮细胞因受物理、化学、射线、细胞因子及细菌等因素破 坏而出现直接或间接的损伤。血管内皮受损后，损伤局部不仅失去了内皮屏障的作用，同时 还会产生多种细胞因子，强烈刺激和诱导产生大量诱生型一氧化氮合成酶（iNOS)，iNOS迅 速表达，并催化生成1000倍正常生理量的N0,大量生成的NO与氧分子或过氧化物结合，分 别形成具有强氧化性功能的氧自由基ROS (00N0)或RNS (N02, N2O3)进行发挥细胞毒作用。 一方面，这些自由基使巯基蛋白和脂质过氧化，加重内皮损伤和脂质沉积；另一方面，这些 氧自由基可通过同氨基作用、DNA环的断裂、耗竭谷胱甘肽的储备来诱导DNA的损伤，从而 又促进加重炎症发生发展和细胞损伤。同时，iNOS活性可以维持数小时到数天，故可造成 长时间损伤作用，导致血管舒缩障碍、凝血异常、血流动力学改变，重者可出现受损血管器 质性改变，并由此引发一系列心脑血管相关疾病，如冠心病、继发性血栓形成、动脉硬化等。 这些疾病往往具有不可逆性，一旦发生，就很难根治，给临床治疗带来很大困难，疗效亦受 到很大影响。因此抑制iNOS活性，可减轻炎症的原发和继发，降低血管内皮损伤相关性疾 病的发病率，保护心脑血管。 醌式查尔酮类化合物属于黄酮类化合物，此类化合物在天然资源中数量较少，是 传统中药红花水溶性成分红花黄色素的主要成分，其代表化合物为羟基红花黄色素A。羟 基红花黄色素A被认为是红花的主要有效成分，研究表明羟基红花黄色素A能通过抑制炎 症，降低低氧状态对血管内皮细胞的损伤，减轻缺血神经元变性坏死和胶质增生，预防和治 疗血管和神经炎症疾病及血管内皮损伤相关疾病。但是羟基红花黄色素A物理、化学性质 不稳定，在光、热、酸碱条件下，易被破坏，不易保存，限制了其进一步开发利用。 目前关于醌式查尔酮相关的合成及药理研究还尚不深入，为有效阐释传统中药的 作用机制，并为寻找活性更好的抗炎药物提供理论依据和实践经验，我们合成了一类A环 具有异戊烯基的醌式查尔酮，并对其抗炎活性进行了评价。
技术实现思路
本专利技术的目的是提供一类A环具有异戊烯基的醌式查尔酮类化合物。 本专利技术的另一目的在于提供该类化合物的制备的方法。 本专利技术的再一目的在于提供一种药物组合物，其包括有效剂量的一类A环具有异 戊烯基的醌式查尔酮类化合物及药用载体和/或赋形剂。 本专利技术的又一目的在于提供一类A环具有异戊烯基的醌式查尔酮类化合物在制 备用于治疗和/或预防炎症的药物或保健品中的应用。 本专利技术提供如下技术方案： 本专利技术第一方面提供一类A环具有异戊烯基的醌式查尔酮，其特征在于，具有通 式（I )所示的结构： 其中R选自：氢，羟基，巯基，甲氧基，氨基，硝基，卤素，氰基，甲磺酸基，甲酸基。 所述化合物中，R优选自：氢，羟基，甲氧基，氯，溴。 所述化合物，优选自如下化合物： (I) 3, 5-二羟基-2-乙酰基-6, 6-二异戊烯基环己-2, 4-二烯酮的合成 取2, 4, 6-三羟基苯乙酮加到碱水溶液中，冰水浴搅拌溶解，取2倍2, 4, 6-三羟基 苯乙酮摩尔量的溴代异戊烯烷，加到水溶液中；60分钟后，用稀盐酸调节PH到3,然后用乙 酸乙酯萃取，将其有机相洗涤、干燥，最后用石油醚/乙酸乙酯混合溶剂体积比10 :1，硅胶 柱层析得到黄色油状物3, 5-二羟基-2-乙酰基-6, 6-二异戊烯基环己-2, 4-二烯酮。 (2) 3-羟基-5-甲氧甲氧基-2-乙酰基-6, 6-二异戊烯基环己-2, 4-二烯酮的合 成 取3, 5-二羟基-2-乙酰基-6, 6-二异戊烯基环己-2, 4-二烯酮加入到无水丙酮 中，搅拌溶解后，取7. 4倍3, 5-二羟基-2-乙酰基-6, 6-二异戊烯基环己-2, 4-二烯酮摩 尔量的碳酸钾，搅拌15分钟后，再取2. 5倍3, 5-二羟基-2-乙酰基-6, 6-二异戊烯基环 己-2, 4-二烯酮摩尔量的氯甲基甲醚滴加入丙酮溶液中，搅拌5小时后，过滤，将其滤液 干燥，最后用石油醚/乙酸乙酯混合溶剂体积比20:1，硅胶柱层析得到黄色油状物3-羟 基-5-甲氧甲氧基-2-乙酰基-6, 6-二异戊烯基环己-2, 4-二烯酮。 (3)甲氧甲氧基保护的一类A环具有异戊烯基的醌式查尔酮类化合物的合成 取3-羟基-5-甲氧甲氧基-2-乙酰基-6, 6-二异戊烯基环己-2, 4-二烯酮与取 代苯甲醛以摩尔比I :1. 5混合，加入乙醇水溶液溶解，再加入2. 5倍3-羟基-5-甲氧甲氧 基-2-乙酰基-6, 6-二异戊烯基环己-2, 4-二烯酮摩尔量的氢氧化钾，常温反应3天后，用 稀盐酸调节PH到3,然后用乙酸乙酯萃取，将其有机相洗涤、干燥，最后用甲醇/水混合溶剂 体积比7 :3, YMC Rp-C18柱层析得到甲氧甲氧基保护的一类A环具有异戊烯基的醌式查尔酮 类化合物。 (4) -类A环具有异戊烯基的醌式查尔酮类化合物的合成 取甲氧甲氧基保护的一类A环具有异戊烯基的醌式查尔酮类化合物加入四氢呋 喃溶解后，加入稀盐酸，加热反应10小时，待反应物冷却至室温后，将其倒入水中，然后用 乙酸乙酯萃取，将其有机相洗涤、干燥，最后用甲醇/水混合溶剂体积比6 :4, YMC Rp-C18柱 层析得到一类A环具有异戊烯基的醌式查尔酮类化合物。 其中，制备方法中所指的R和上述限定相同，优选的选自羟基，巯基，甲氧基，氨 基，硝基，卤素，氰基，甲磺酸基，甲酸基；更优选自羟基，甲氧基，氯，溴。 本专利技术第三方面涉及一种含有药物有效剂量的如通式（I )各情况所述的化合物 和药学上可接受的载体的药物组合物。 本专利技术还涉及含有作为活性成份的本专利技术化合物和常规药物赋形剂或辅剂的药 物组合物。通常本专利技术药物组合物含有〇. 1~95%重量的本专利技术化合物。在单元剂型中本 专利技术化合物一般含量为〇. 1~l〇〇mg，优选的单元剂型含有4~50mg。 本专利技术化合物的药物组合物可根据本领域公知的方法制备。用于此目的时，如果 需要，可将本专利技术化合物与一种或多种固体或液体药物赋形剂和/或辅剂结合，制成可作 为人药或兽药使用的适当的施用形式或剂量形式。 本专利技术化合物或含有它的药物组合物可以单位剂量形式给药，给药途径可为肠道 或非肠道，如口服、肌肉、皮下、鼻腔、口腔粘膜、皮肤、腹膜或直肠等。本专利技术化合物或含有 它的药物组合物的给药途径可为注射给药。注射包括静脉注射、肌肉注射、皮下注射、皮内 注射和穴位注射等。 给药剂型可以是液体剂型、固体剂型。如液体剂型可以是真溶液类、胶体类、微粒 剂型、乳剂剂型、混悬剂型。其他剂型例如片剂、胶囊、滴丸、气雾剂、丸剂、粉剂、溶液剂、混 悬剂、乳剂、颗粒剂、栓剂、冻干粉针剂等。 本专利技术化合物可以制成普通制剂、也可以是缓释制剂、控释制剂、靶向制剂及各种 微粒给药系统。 例如为了将单位给药剂型制成片剂，可以广泛使用本领域公知的各种载体。关于 载体的例子是，例如稀释剂与吸收剂，如淀粉、糊精、硫酸钙、乳糖、甘露醇、蔗糖、氯化钠、葡 萄糖、尿素、碳酸钙、白陶土、微晶纤维素、硅酸铝等；湿润剂与粘合剂，如水本文档来自技高网...
【技术保护点】
一类A环具有异戊烯基的醌式查尔酮类化合物，其特征在于，具有通式(Ⅰ)所示的结构：其中，R为苯环上1，2，3，4个任意的取代基，所述一个取代基的位置为：所述二个取代基的位置为：所述三个取代基的位置为：所述四个取代基的位置为：其中R选自：氢，羟基，巯基，甲氧基，氨基，硝基，卤素，氰基，甲磺酸基，甲酸基。
【技术特征摘要】
【专利技术属性】
技术研发人员：张培成，侯琦，陈钟，林明宝，杨桠楠，袁绍鹏，冯子明，白金叶，姜建双，
申请(专利权)人：中国医学科学院药物研究所，
类型：发明
国别省市：北京;11
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