犬尿氨酸-3-单加氧酶抑制剂、药物组合物及其使用方法技术

本申请提供一些化学实体。本申请还提供药物组合物，其包含至少一种化学实体和一种或多种药用媒介物。本申请描述了治疗患有对抑制KMO活性有响应的一些疾病和障碍的患者的方法，所述方法包括向所述患者给药可有效减少所述疾病或障碍的体征或症状的一定量的至少一种化学实体。这些疾病包括神经变性障碍例如亨廷顿病。本申请还描述了治疗方法，其包括给药作为单一活性剂的至少一种化学实体或给药至少一种化学实体与一种或多种其它治疗剂的组合。本申请还提供对能够抑制KMO活性的化合物进行筛选的方法。

【技术实现步骤摘要】
本申请是申请日为2012年8月28日、申请号为201280042338.2(国际申请号为PCT/US2012/052648)、名称为“犬尿氨酸-3-单加氧酶抑制剂、药物组合物及其使用方法”的专利技术专利申请的分案申请。本申请要求2011年8月30日提交的美国申请61/528,998的优先权，出于所有目的，将其全文引入到本申请中作为参考。本申请提供一些犬尿氨酸-3-单加氧酶(kynurenine-3-monooxygenase)抑制剂、其药物组合物及其使用方法。犬尿氨酸-3-单加氧酶(KMO)为色氨酸降解途径中的酶，其催化犬尿氨酸(KYN)转化成3-羟基犬尿氨酸(3-HK)，而3-羟基犬尿氨酸进一步降解成兴奋性毒性NMDA受体激动剂QUIN(3-羟基邻氨基苯甲酸加氧酶)。3-OH-KYN和QUIN发挥协同作用，即3-OH-KYN显著增强QUIN的兴奋性毒性作用。来自几个实验室的研究所提供的证据已表明，若KYN代谢途径偏离3-OH-KYN/QUIN支路，则脑中神经保护剂KYNA的形成是增加的，这带来神经保护作用。对KMO的抑制除了在脑中具有作用，其还被认为影响外周组织。因此，对KMO的抑制可用在外周疾病以及脑疾病的治疗中。另外，KMO抑制和AA(邻氨基苯甲酸)增加之间的关联也可具有显著的生物学作用。还已报道，KMO的表达在炎性病症中或在免疫刺激后是增加的。3-OH-KYN(KMO的活性所得到的产物)在缺乏维生素B6的新生大鼠的脑中积累且当加到初级培养物中的神经元细胞时或当局部注射到脑中时，其引起细胞毒性。最近报道的是，相对低浓度(纳摩尔浓度)的3-OH-KYN可使初级神经元培养物中的神经元发生凋亡性细胞死亡。事实上，结构-活性研究已证实，3-OH-KYN及其它邻氨基苯酚可经历由于它们被转化成醌亚胺而引发的氧化反应，这是与氧源性自由基的伴随产生相关的过程。最近几年已对缺血性神经元死亡的发病中涉及的这些反应性物质进行了广泛的研究且已证实，氧源性自由基和由谷氨酸介导的神经传递在缺血性神经元死亡的发展中相互配合。最近还证实，KMO的活性在虹膜-睫状体中是尤其提高的且新形成的3-OH-KYN被分泌到晶状体的流体中。3-OH-KYN在晶状体中的过度积累可引起白内障。QUIN是NMDA受体亚群的激动剂且当直接注射到脑部区域中时，其破坏大多数神经元细胞体，这使中途纤维和神经元末梢空余出来。对于含有NR2C或NR2D亚单元的NMDA受体复合物，QUIN是相对弱的激动剂，但其以相对高的亲和力与含有NR2A和NR2B亚单元的NMDA受体复合物相互作用。在纹状体内注射QUIN后发现的神经毒性分布与在亨廷顿病患者的基底核中发现的神经毒性分布是类似的：尽管大多数内源性纹状体神经元被破坏，但NADH-心肌黄酶-染色神经元(现认为其能够表达一氧化氮合成酶)和含有神经肽Y的神经元似乎与轴突末梢和中途纤维一起被空余出来。在体内，已证实KYNA的输注对认知过程和情感精神能力中涉及的关键神经递质的突触释放进行调节，所述关键神经递质为例如乙酰胆碱、多巴胺和谷氨酸；因此，脑中KYNA的升高可在认知障碍和由于神经递质谷氨酸、多巴胺或Ach水平的变化而引起的或受所述变化影响的障碍(例如阿尔茨海默病、MCI、PD、精神分裂症、HD、OCD和图雷特病)中具有作用。在体外，已在不同的模型系统中研究了所述化合物的神经毒性作用且结果为，使器官型皮质-纹状体培养物长期暴露于亚微摩尔浓度的QUIN，这引起组织学病理体征且在对所培养的神经元细胞进行长期暴露后，已得到类似的结果。在炎性神经障碍(例如实验性变应性脑炎、细菌和病毒感染、前脑整体缺血或脊髓创伤)的模型中，脑中QUIN的水平是大幅提高的。脑中QUIN浓度的这种增加可能是由于兴奋性毒素的高循环浓度或由于被激活的小胶质细胞中或浸润性巨噬细胞中从头合成的增加。在感染有反转录病毒的猕猴中，已推测脑中QUIN浓度的增加(约98％)主要是由于局部产生。事实上，已在脑部炎症区域中发现了IDO、KMO和犬尿氨酸酶活性的剧烈增加。先前的研究已证实，能够增加脑中KYNA浓度的物质引起镇静、轻度镇痛、惊厥阈值的提高和对抗兴奋性毒性损伤或缺血性损伤的神经保护作用。除所报道的以上证据外，最近还已证实，能够增加脑中KYNA形成的多种化合物可通过减少脑细胞外间隙中谷氨酸(GLU)的浓度而使由GLU介导的神经传递发生剧烈减少。仍需要作为KMO的有效抑制剂并可用于治疗神经变性障碍的化合物。本专利技术提供至少一种化学实体及其药用盐和前药，所述化学实体选自式I化合物：其中X和Y独立选自-N-和-CH-，条件是X和Y中的至少一个为-N-；R1为芳基或单环杂芳基，所述基团各自取代有：具有式-Z-R6的第一基团，其中Z选自-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-CR11R12-、-OCR11R12-、-NR13-、-NR13CR11R12-、-CR11R12NR13-和-C(O)-，其中R11、R12和R13独立选自氢、低级烷基、羟基和低级烷氧基，R6选自氢、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的环烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基和任选取代的杂环烷基，条件是若Z为-O-，则R6不是任选取代的苄基或任选取代的吡啶基甲基，或R6和R13与它们所连接的氮一起形成任选取代的5至7元杂环烷基环，和选自卤素和任选取代有卤素的低级烷基的第二基团，或R1选自2,3-二氢苯并呋喃-5-基、色满-6-基、1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基、2,3-二氢-1,4-苯并二氧杂环己烯-6-基、1,3-苯并噁唑-5-基、苯并咪唑-5-基、1,3-苯并噁唑-6-基、2-氧代-2,3-二氢-1,3-苯并噁唑-5-基、苯并噻吩-5-基、苯并噻唑-5-基、苯并呋喃-5-基、1H-吲哚-5-基、1H-吲唑-5-基、异二氢吲哚-5-基、苯并[c][1,2,5]噁二唑-5-基、1,2,3,4-四氢喹啉-6-基、咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基、吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基、喹啉-6-基、喹唑啉-6-基、喹唑啉-7-基和喹喔啉-6-基，所述基团各自为任选取代的，或R1和R3与插入原子一起形成具有下式的二环：所述二环为任选取代的，其中m为0或1且n为0或1，条件是m和n中的至少一个为1，且W为-O-或-N(R8)-，其中R8为氢或低级烷基；R2选自氢和任选取代的低级烷基；R3选自氢、卤素、任选取代的低级烷基、羟基、任选取代的低级烷氧基和任选取代的氨基；L选自-C(O)-、-C(O)O-、-C(O)N(R4)-、-C(O)N(OR7)-、-N(R4)S(O)2-、-S(O)2N(R4)-和-C(O)N(R4)-S(O)2-；R4选自氢和低级烷基；R5选自氢、任选取代的低级烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的环烷基和任选取代的杂环烷基；条件是当L为-N(R4)S(O)2-时，R5不是氢，或R4和R5与它们所连接的氮一起形成任选取代的4至7元杂环烷基环，所述杂环烷基环任选与任选取代的环烷基环、任选取代的杂环烷基环、任选取代的芳基环或任选取代的杂芳基环稠合；或R3和R5与插入原子一起形成任选取代的5至7元环；和R7选自氢和低级烷基；条件是式I化合物不选自：6-(3本文档来自技高网...

【技术保护点】
至少一种化学实体及其药用盐和前药，所述化学实体选自式I化合物：其中X和Y独立选自‑N‑和‑CH‑，条件是X和Y中的至少一个为‑N‑；R1为芳基或单环杂芳基，所述基团各自取代有：具有式‑Z‑R6的第一基团，其中Z选自‑O‑、‑S‑、‑S(O)‑、‑S(O)2‑、‑CR11R12‑、‑OCR11R12‑、‑NR13‑、‑NR13CR11R12‑、‑CR11R12NR13‑和‑C(O)‑，其中R11、R12和R13独立选自氢、低级烷基、羟基和低级烷氧基，R6选自氢、任选取代的C1‑C6烷基、任选取代的环烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基和任选取代的杂环烷基，条件是若Z是‑O‑，则R6不是任选取代的苄基或任选取代的吡啶基甲基，或R6和R13与它们所连接的氮一起形成任选取代的5至7元杂环烷基环，和选自卤素和任选取代有卤素的低级烷基的第二基团，或R1选自2,3‑二氢苯并呋喃‑5‑基、色满‑6‑基、1,3‑苯并二氧杂环戊烯‑5‑基、2,3‑二氢‑1,4‑苯并二氧杂环己烯‑6‑基、1,3‑苯并噁唑‑5‑基、1,3‑苯并噁唑‑6‑基、2‑氧代‑2,3‑二氢‑1,3‑苯并噁唑‑5‑基、苯并噻吩‑5‑基、苯并噻唑‑5‑基、苯并咪唑‑5‑基、苯并呋喃‑5‑基、1H‑吲哚‑5‑基、1H‑吲唑‑5‑基、异二氢吲哚‑5‑基、苯并[c][1,2,5]噁二唑‑5‑基、1,2,3,4‑四氢喹啉‑6‑基、咪唑并[1,2‑a]吡啶‑6‑基、吡唑并[1,5‑a]吡啶‑5‑基、喹啉‑6‑基、喹唑啉‑6‑基、喹唑啉‑7‑基和喹喔啉‑6‑基，所述基团各自为任选取代的，或R1和R3与插入原子一起形成具有下式的二环：所述二环为任选取代的，其中m为0或1且n为0或1，条件是m和n中的至少一个为1，且W为‑O‑或‑N(R8)‑，其中R8为氢或低级烷基；R2选自氢和任选取代的低级烷基；R3选自氢、卤素、任选取代的低级烷基、羟基、任选取代的低级烷氧基和任选取代的氨基；L选自‑C(O)‑、‑C(O)O‑、‑C(O)N(R4)‑、‑C(O)N(OR7)‑、‑N(R4)S(O)2‑、‑S(O)2N(R4)‑和‑C(O)N(R4)‑S(O)2‑；R4选自氢和低级烷基；R5选自氢、任选取代的低级烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的环烷基和任选取代的杂环烷基；条件是当L为‑N(R4)S(O)2‑时，R5不是氢，或R4和R5与它们所连接的氮一起形成任选取代的4至7元杂环烷基环、所述4至7元杂环烷基环任选与任选取代的环烷基环、任选取代的杂环烷基环、任选取代的芳基环或任选取代的杂芳基环稠合；或R3和R5与插入原子一起形成任选取代的5至7元环；和R7选自氢和低级烷基；条件是式I化合物不选自：6‑(3‑氯‑4‑甲基‑苯基)‑嘧啶‑4‑羧酸甲酯；6‑(3‑氯‑4‑甲基‑苯基)‑嘧啶‑4‑羧酸；6‑(3‑氯‑4‑甲氧基‑苯基)‑嘧啶‑4‑羧酸甲酯；和6‑(3‑氯‑4‑甲氧基‑苯基)‑嘧啶‑4‑羧酸。...

【技术特征摘要】
2011.08.30 US 61/528,9981.至少一种化学实体及其药用盐和前药，所述化学实体选自式I化合物：其中X和Y独立选自-N-和-CH-，条件是X和Y中的至少一个为-N-；R1为芳基或单环杂芳基，所述基团各自取代有：具有式-Z-R6的第一基团，其中Z选自-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-CR11R12-、-OCR11R12-、-NR13-、-NR13CR11R12-、-CR11R12NR13-和-C(O)-，其中R11、R12和R13独立选自氢、低级烷基、羟基和低级烷氧基，R6选自氢、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的环烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基和任选取代的杂环烷基，条件是若Z是-O-，则R6不是任选取代的苄基或任选取代的吡啶基甲基，或R6和R13与它们所连接的氮一起形成任选取代的5至7元杂环烷基环，和选自卤素和任选取代有卤素的低级烷基的第二基团，或R1选自2,3-二氢苯并呋喃-5-基、色满-6-基、1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基、2,3-二氢-1,4-苯并二氧杂环己烯-6-基、1,3-苯并噁唑-5-基、1,3-苯并噁唑-6-基、2-氧代-2,3-二氢-1,3-苯并噁唑-5-基、苯并噻吩-5-基、苯并噻唑-5-基、苯并咪唑-5-基、苯并呋喃-5-基、1H-吲哚-5-基、1H-吲唑-5-基、异二氢吲哚-5-基、苯并[c][1,2,5]噁二唑-5-基、1,2,3,4-四氢喹啉-6-基、咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基、吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基、喹啉-6-基、喹唑啉-6-基、喹唑啉-7-基和喹喔啉-6-基，所述基团各自为任选取代的，或R1和R3与插入原子一起形成具有下式的二环：所述二环为任选取代的，其中m为0或1且n为0或1，条件是m和n中的至少一个为1，且W为-O-或-N(R8)-，其中R8为氢或低级烷基；R2选自氢和任选取代的低级烷基；R3选自氢、卤素、任选取代的低级烷基、羟基、任选取代的低级烷氧基和任选取代的氨基；L选自-C(O)-、-C(O)O-、-C(O)N(R4)-、-C(O)N(OR7)-、-N(R4)S(O)2-、-S(O)2N(R4)-和-C(O)N(R4)-S(O)2-；R4选自氢和低级烷基；R5选自氢、任选取代的低级烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的环烷基和任选取代的杂环烷基；条件是当L为-N(R4)S(O)2-时，R5不是氢，或R4和R5与它们所连...

【专利技术属性】
技术研发人员：S·M·科特尼，M·普莱姆，W·米歇尔，C·J·布朗，P·C·德阿奎亚佩纳，P·约翰森，C·多敏古尔兹，L·M·托勒多雪曼，I·穆诺兹，
申请(专利权)人：CHDI基金会股份有限公司，
类型：发明
国别省市：美国;US