预测受试者对多激酶抑制剂的反应的基因表达标志及其使用方法技术

本发明专利技术公开了预测癌症患者对多激酶抑制剂的反应的基因表达标志。还公开了预测所述多激酶抑制剂用于治疗患者癌症的功效的方法。还公开了用于区分对多激酶抑制剂治疗癌症的反应者与非反应者的方法。另公开了用多激酶抑制剂治疗癌症患者的方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】相关申请的交叉引用本申请要求2013年8月28日提交的国际专利申请系列号PCT/CN2013/082487的优先权和权益，该案全文通过引用并入本文中用于所有目的。专利
本专利技术涉及受试者的治疗以及用于用多激酶抑制剂，例如索拉非尼(Sorafenib)、舒尼替尼(Sunitinib)、阿西替尼(Axitinib)、凡德他尼(Vandetanib)、帕唑帕尼(Pazopanib)、卡博替尼(Cabozantinib)等，或其盐、溶剂化物或生理功能衍生物，或其混合物治疗的受试者的鉴别和选择。提供了用于如癌症等疾病的预测、诊断、预后及治疗的方法、试剂及工具。专利技术背景肝细胞癌(HCC)是一种侵袭性肿瘤并且是世界上第五大致命性癌症。它在东亚和男性中特别流行(ParkinDM，BrayF，FerlayJ，PisaniP.Globalcancerstatistics，2002.CACancerJClin2005；55：74-108；El-SeragHB，7.Rudolp.hKL.Hepatocellularcarcinoma：epidemiologyandmolecularcarcinogenesis.Gastroenterology2007；132：2557-76)。在美国和中国，其发病率稳步增加(1)。截至目前，有效的治疗选择很少。常见的标准化学疗法(例如多柔比星(doxorubicin))具有极少临床益处。唯一得到批准的可用靶向疗法是索拉非尼，该疗法目前变得可行(1)。索拉非尼是靶向血管内皮生长因子(VEGF)介导的血管生成并且阻断RAF/细胞外信号调节激酶(ERK)激酶(MEK)/ERK级联的一种多激酶抑制剂。它是最先发现的可延长晚期肝细胞癌(HCC)患者的存活期的药物，并且已经被销售用于治疗晚期肾细胞癌和不可切除的HCC。然而，HCC患者的存活期增加仅3个月。与许多新一代的靶向疗法相同，索拉非尼也具有不利的副作用。就安全性和缺乏功效而言，许多HCC患者对索拉非尼的反应不良。很明显，需要索拉非尼的预测标记物来帮助选择可能得到最大益处的患者群体。关于索拉非尼的初始单组II期研究报导，磷酸化ERK(pERK)的基线水平可能是一种相关的标记物，而且有一些报导公布了血清标记物(例如可溶性c-KIT、HGF、AFP、VEGF等)与索拉非尼治疗结果之间的关系，但这些结果只是非常初步的结果或在多项研究中并不恒定。因此，利用这些因素作为潜在预测标记物需要进行进一步评价，并且新的策略，如基于基因组学的分子标志分析，可用于鉴别新的预测标记物，并有助于更好地了解索拉非尼在HCC中的作用机制。专利技术概述本专利技术提供了可以用于预测受试者对药物的反应性/抗性的一组基因标记物。在一些实施方案中，基因标记物包括SEC14L2、H6PD、TMEM140、SLC2A5、ACTA1、IRF8、STAT2、UGT2A1、其功能变体、片段或直系同源物。本专利技术还提供了一组基因标记物的活性谱集合，所述组基因标记物包括至少两个或更多个选自由以下组成的组的基因标记物：SEC14L2、H6PD、TMEM140、SLC2A5、ACTA1、IRF8、STAT2、UGT2A1，其功能变体、片段或直系同源物。在一些实施方案中，该活性谱从超过一个对药物起反应的受试者收集。在一些实施方案中，该活性谱从超过一个对药物具有抗性的受试者收集。在一些实施方案中，该药物是多激酶抑制剂。在一些实施方案中，多激酶抑制剂靶向血管内皮生长因子(VEGF)介导的血管生成并且阻断RAF/细胞外信号调节激酶(ERK)激酶(MEK)/ERK级联。在一些实施方案中，多激酶抑制剂包括索拉非尼，或其盐、溶剂化物或生理功能衍生物。在一些实施方案中，活性谱集合在用药物治疗之前、期间和/或之后从受试者、受试者的部分或源自于受试者的细胞收集。在一些实施方案中，该组基因标记物包括至少两个、三个或四个本专利技术的基因标记物。本专利技术还提供了用于确定受试者对药物的反应性或抗性的方法。在一些实施方案中，该药物是多激酶抑制剂。在一些实施方案中，多激酶抑制剂靶向血管内皮生长因子(VEGF)介导的血管生成并且阻断RAF/细胞外信号调节激酶(ERK)激酶(MEK)/ERK级联。在一些实施方案中，多激酶抑制剂包括索拉非尼，或其盐、溶剂化物或生理功能衍生物。在一些实施方案中，所述方法包括测量一组基因标记物的活性谱。在一些实施方案中，所述方法另外包括将该组的活性谱与预定活性谱相比较。在一些实施方案中，受试者的反应性是基于该组基因标记物的活性谱与该预定活性谱之间的比较确定。在一些实施方案中，如果该组的活性谱在该预定活性谱的范围内，那么确定该受试者对药物具有反应，或如果该组的活性谱不在该预定活性谱的范围内，那么确定其对药物具有抗性。在一些实施方案中，也可以使用从对药物不具有反应的受试者得到的活性谱。举例来说，如果该组的活性谱是在源自于对药物不具有反应的受试者的活性谱的范围内，那么确定该受试者对药物不具有反应。在一些实施方案中，一组基因标记物的活性谱包括描述基因表达水平、RNA活性水平和/或蛋白质活性水平的一个或多个参数。在一些实施方案中，该活性谱由基于基因表达水平、RNA活性水平和/或蛋白质活性水平计算的一个定量标志值或一组标志值反映。在一些实施方案中，该组包括至少两个、三个或四个基因标记物。在一些实施方案中，基因标记物包括至少一个或多个选自由以下组成的组的标记物：SEC14L2、H6PD、TMEM140、SLC2A5、ACTA1、IRF8、STAT2及UGT2A1，或其任何组合。在一些实施方案中，活性谱是基因表达水平，其中一个或多个基因标记物的表达在多激酶抑制剂治疗前类似于或低于预定活性谱指示受试者具有反应，而一个或多个基因标记物的表达在多激酶抑制剂治疗前高于预定活性谱指示受试者具有抗性。作为替代方案，本专利技术的生物标记物的活性水平在治疗后关于预定标准水平标准化或稳定化指示受试者具有反应。在一些实施方案中，SEC14L2、H6PD、TMEM140、SLC2A5、ACTA1、IRF8、STAT2和/或UGT2A1关于预定标准水平标准化或稳定化指示受试者具有反应。在一些实施方案中，SEC14L2、H6PD、TMEM140、SLC2A5、ACTA1、IRF8、STAT2和/或UGT2A1关于预定标准水平本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种用于确定受试者对多激酶抑制剂的反应性的方法，其包括测量一组基因标记物的活性谱，所述基因标记物包括至少一个或多个选自由以下组成的组的标记物：SEC14L2、H6PD、TMEM140、SLC2A5、ACTA1、IRF8、STAT2及UGT2A1，将所述组的活性谱与预定活性谱相比较，其中所述受试者的反应性是基于所述组基因标记物的活性谱与所述预定活性谱之间的比较确定，并且其中所述多激酶抑制剂靶向血管内皮生长因子(VEGF)介导的血管生成并且阻断RAF/细胞外信号调节激酶(ERK)激酶(MEK)/ERK级联。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2013.08.28 CN PCT/CN2013/0824871.一种用于确定受试者对多激酶抑制剂的反应性的方法，其包
括
测量一组基因标记物的活性谱，所述基因标记物包括至少一个或
多个选自由以下组成的组的标记物：SEC14L2、H6PD、TMEM140、
SLC2A5、ACTA1、IRF8、STAT2及UGT2A1，
将所述组的活性谱与预定活性谱相比较，
其中所述受试者的反应性是基于所述组基因标记物的活性谱与
所述预定活性谱之间的比较确定，并且
其中所述多激酶抑制剂靶向血管内皮生长因子(VEGF)介导的
血管生成并且阻断RAF/细胞外信号调节激酶(ERK)激酶(MEK)
/ERK级联。
2.如权利要求1所述的方法，其中一组基因标记物的活性谱包
括基因表达水平、RNA活性水平或蛋白质活性水平。
3.如权利要求1所述的方法，其中所述组包括至少两个、三个
或四个基因标记物。
4.如权利要求1所述的方法，其中所述预定活性谱是基因表达
水平。
5.如权利要求1所述的方法，其中所述多激酶抑制剂是索拉非
尼、舒尼替尼、阿西替尼、凡德他尼、帕唑帕尼、卡博替尼或其混合
物。
6.如权利要求1所述的方法，其中所述受试者是患有肝细胞癌

\t的人。
7.一种用于向受试者施用多激酶抑制剂的方法，其包括
测试所述受试者的一组基因标记物的活性谱，所述基因标记物包
括至少一个或多个选自由以下组成的组的标记物：SEC14L2、H6PD、
TMEM140、SLC2A5、ACTA1、IRF8、STAT2及UGT2A1，
将所述组的活性谱与预定活性谱相比较，
其中如果所述组的活性谱在所述预定活性谱的范围内，那么向所
述受试者施用所述多激酶抑制剂，并且其中所述多激酶抑制剂靶向血
管内皮生长因子(VEGF)介导的血管生成并阻断RAF/细胞外信号调
节激酶(ERK)激酶(MEK)/ERK级联。
8.一种一组基因标记物的活性谱集合，所述组基因标记物包括
至少两个或更多个选自由以下组成的组的基因标记物：SEC14L2、
H6PD、TMEM140、SLC2A5、ACTA1、IRF8、STAT2及UGT2A1。
9.一种阵列，所述阵列包含用于检测至少两个或更多个基因标
记物的探针，所述基因标记物选自由以下组成的组：SEC14L2、H6PD、
TMEM140、SLC2A5、ACTA1、IRF8、STAT2及UGT2A1。
10.如权利要求1所述的方法，其中当一组基因标记物的活性谱
在所述预定活性谱的范围内时，确定所...

【专利技术属性】
技术研发人员：郭盛，D·陈，J·张，蔡杰，H·Q·李，
申请(专利权)人：中美冠科生物技术太仓有限公司，
类型：发明
国别省市：江苏;32