【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本文提供了可用于检测、治疗或预防与蛋白质聚集相关的疾病或病症的氘化化合物和成像剂、其组合物和它们的使用方法。
技术介绍
1、诸如正电子发射断层扫描(pet)和单光子发射计算机断层扫描(spect)的分子成像方法的出现已经使得能够在临床前和临床环境中无创测量整个身体中的分子和细胞机制。此类测量具有广泛的诊断效用，并且它们用于评价治疗反应和协助药物开发的用途正在迅速扩大。
2、正在开发被发射正电子的放射性核素标记的分子探针和相关的pet成像测定，以靶向、检测、可视化和量化与各种疾病(尤其是其中病理存在于脑中的神经变性障碍)相关的各种细胞外和细胞内分子和过程。一种这样的疾病是亨廷顿病(hd)。hd是一种遗传性进行性神经变性障碍，其特征在于运动、认知和精神缺陷以及开始于纹状体和皮层并且扩展到其他皮层下脑区的神经变性和脑萎缩。hd是由亨廷顿基因(htt)外显子-1区域中扩增的cag三核苷酸重复引起的。由此造成的聚谷氨酸结构域扩增可能诱导突变型亨廷顿(mhtt)蛋白的错误折叠和构象变化，导致蛋白质聚集体的形成。hd在全世界的患病率为每10万人5-10例，这使得它成为最常见的遗传性单基因神经变性障碍。
3、与其他医学病症一致，hd的治疗理想地在疾病的早期征兆时或之前开始。因此，疾病发病的早期指标和疾病进展的可靠药效学生物标志物是非常希望的。成像方法(诸如pet)可以提供这种指示。
4、pet涉及向受试者施用发射正电子的放射性核素示踪剂，然后检测体内的正电子发射(湮灭)事件。放射性核素示踪剂典型地由在其中掺入
5、用于掺入pet示踪剂中的可用放射性核素是氟-18，这是由于其长的半衰期(109.8分钟)、放射性标记的试剂的可用性、以及氟原子的易装配性。然而，一些氟化物在生物系统中易于代谢裂解，其导致脑中氟-18的骨积累并且干扰周围组织的pet成像。因此，需要在成像过程中在体内足够稳定的掺入氟-18的化合物和成像剂。
技术实现思路
1、本公开文本涉及可用于对亨廷顿蛋白成像的化合物。一些实施方案提供了如本文所述的化合物，例如，如本文所述的式i、式ia、式ib、式x或任何其他式的化合物，其中所述化合物任选地被一种或多种发射正电子的同位素标记。本公开文本揭示了，在一些情形下氟原子(诸如18f)在体内可能易于环境和/或代谢裂解。因此，本文所述的化合物在18f附近并入稳定官能团，从而减少或防止这种裂解。在具体实施方案中，所述化合物包含氘化的氟烷基或氘化的氟烷氧基。
2、在一些实施方案中，提供了一种成像剂，所述成像剂包含式i、式ia、式ib的化合物或其同位素富集的类似物、药学上可接受的盐、前药、互变异构体、立体异构体或立体异构体混合物。在一些实施方案中，所述化合物含有选自11c、13n、15o和18f的一种或多种发射正电子的同位素。在特定实施方案中，所述发射正电子的同位素是18f。在一些实施方案中，所述化合物包含在使得保护氟原子不受体内环境或代谢裂解的位置的氘。
3、还提供了包含本文所述的化合物的成像剂，其中所述化合物被一种或多种发射正电子的放射性核素标记。在一些实施方案中，所述化合物含有选自11c、13n、15o和18f的一种或多种发射正电子的放射性核素。此类组合物可用于pet成像中的示踪剂。
4、还提供了一种检测个体中易于聚集的蛋白质的存在或不存在的方法，所述方法包括施用有效量的本文所述化合物或包含本文所述化合物的成像剂，以及产生所述个体的身体部分或身体区域的图像。所述方法可以进一步包括检测例如单独受试者中这种蛋白质在分布或量方面随时间的变化。
5、在一些实施方案中，提供了一种化合物或成像剂，其用于检测个体中易于聚集的蛋白质的存在或不存在的用途，其中所述用途包括向个体施用有效量的本文所述的化合物或成像剂，以及产生所述个体的身体部分或身体区域的图像。
6、在一些实施方案中，提供了一种用于如本文所述的用途的化合物或成像剂，其中产生所述个体的身体部分或身体区域的图像包括检测所述图像中易于聚集的蛋白质的存在或不存在。在一些实施方案中，提供了一种用于如本文所述的用途的化合物或成像剂，其中所述易于聚集的蛋白质是亨廷顿蛋白(htt蛋白)。在一些实施方案中，提供了一种用于如本文所述的用途的化合物或成像剂，其中所述htt蛋白发现于基底神经节中。
7、在一些实施方案中，提供了一种用于如本文所述的用途的化合物或成像剂，其中蛋白质聚集体的存在或不存在对应于神经变性疾病的存在或不存在。
8、在一些实施方案中，提供了一种用于如本文所述的用途的化合物或成像剂，其中所述神经变性疾病选自阿尔茨海默病、肌萎缩侧索硬化、亨廷顿病、帕金森病、朊病毒病、和脊髓小脑性共济失调。在一些实施方案中，提供了一种用于如本文所述的用途的化合物或成像剂，其中所述神经变性疾病是亨廷顿病(hd)。
9、在一些实施方案中，提供了一种用于如本文所述的用途的化合物或成像剂，其中所述成像剂的有效量包含约0.1至约20mci。在一些实施方案中，提供了一种用于如本文所述的用途的化合物或成像剂，其中所述成像剂的有效量包含约10mci。
10、在一些实施方案中，提供了一种用于如本文所述的用途的化合物或成像剂，其中产生图像包括正电子发射断层扫描(pet)成像、pet并行计算机断层扫描成像(pet/ct)、pet并行磁共振成像(pet/mri)、单光子发射计算机断层扫描(spect)成像或其组合。在一些实施方案中，提供了一种用于如本文所述的用途的化合物或成像剂，其中产生图像包括pet成像。
11、在一些实施方案中，提供了一种用于如本文所述的用途的化合物或成像剂，其中所述htt蛋白作为寡聚体或聚集体或其组合存在。在一些实施方案中，提供了一种用于如本文所述的用途的化合物或成像剂，其中所述htt蛋白是突变型的。
12、在一些实施方案中，提供了一种用于如本文所述的用途的化合物或成像剂，其中所述身体部分或身体区域是头部、脊髓、肢体、胸部或腹部。在一些实施方案中，提供了一种用于如本文所述的用途的化合物或成像剂，其中所述身体部分或身体区域是脑。
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1.一种式I的化合物：
2.根据权利要求1所述的化合物，所述化合物具有式II：
3.根据权利要求1所述的化合物，所述化合物具有式III：
4.根据权利要求1所述的化合物，所述化合物具有式IV：
5.根据权利要求1所述的化合物，所述化合物具有式V：
6.根据权利要求1所述的化合物，所述化合物具有式VI：
7.根据权利要求1所述的化合物，所述化合物具有式VII：
8.根据权利要求1-3中任一项所述的化合物，其中R1是氘化的C1-6卤代烷基或氘化的C1-6卤代烷氧基。
9.根据权利要求1-3和8中任一项所述的化合物，其中R1是氘化的C1-6卤代烷氧基。
10.根据权利要求1-3和8-9中任一项所述的化合物，其中R1是-O-CD2-CD2-F。
11.根据权利要求4至7中任一项所述的化合物，其中每个R11和每个R12是氘。
12.根据权利要求1-3和5中任一项所述的化合物，其中R2是C1-6烷基或C1-6卤代烷氧基。
13.根据权利要求1-3、5
14.根据权利要求1-4中任一项所述的化合物，其中n是0。
15.根据权利要求1至4中任一项所述的化合物，其中R3是氟。
16.一种选自表1中的化合物的化合物或其同位素富集的类似物、药学上可接受的盐、前药、互变异构体、立体异构体或立体异构体混合物，任选地其中所述化合物被发射正电子的同位素标记。
17.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中所述化合物被发射正电子的同位素标记。
18.根据权利要求17所述的化合物，其中所述化合物含有选自11C、13N、15O和18F的发射正电子的同位素。
19.一种成像剂，所述成像剂包含根据权利要求17或18所述的化合物或其同位素富集的类似物、药学上可接受的盐、前药、互变异构体、立体异构体或立体异构体混合物。
20.一种检测个体中易于聚集的蛋白质的存在或不存在的方法，所述方法包括向个体施用有效量的根据权利要求17或18所述的化合物或根据权利要求19所述的成像剂，以及产生所述个体的身体部分或身体区域的图像。
21.根据权利要求20所述的方法，其中产生所述个体的身体部分或身体区域的图像包括产生图像以检测所述图像中所述易于聚集的蛋白质的存在或不存在。
22.根据权利要求21所述的方法，其中所述易于聚集的蛋白质是亨廷顿蛋白(HTT蛋白)。
23.根据权利要求22所述的方法，其中所述HTT蛋白发现于基底神经节中。
24.根据权利要求20或21所述的方法，其中蛋白质聚集体的存在或不存在对应于神经变性疾病的存在或不存在。
25.根据权利要求24所述的方法，其中所述神经变性疾病选自阿尔茨海默病、肌萎缩侧索硬化、亨廷顿病、帕金森病、朊病毒病、和脊髓小脑性共济失调。
26.根据权利要求25所述的方法，其中所述神经变性疾病是亨廷顿病(HD)。
27.根据权利要求20至26中任一项所述的方法，其中所述化合物或所述成像剂的有效量包括约0.1至约20mCi。
28.根据权利要求27所述的方法，其中所述化合物或所述成像剂的有效量包括约10mCi。
29.根据权利要求20至28中任一项所述的方法，其中产生图像包括正电子发射断层扫描(PET)成像、PET并行计算机断层扫描成像(PET/CT)、PET并行磁共振成像(PET/MRI)、单光子发射计算机断层扫描(SPECT)成像或其组合。
30.根据权利要求29所述的方法，其中产生图像包括PET成像。
31.根据权利要求22或23所述的方法，其中所述HTT蛋白作为寡聚体或聚集体或其组合存在。
32.根据权利要求22或23所述的方法，其中所述HTT蛋白是突变型的。
33.根据权利要求20至28中任一项所述的方法，其中所述身体部分或身体区域是头部、脊髓、肢体、胸部或腹部。
34.根据权利要求20至28中任一项所述的方法，其中所述身体部分或身体区域是脑。
...【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】
1.一种式i的化合物：
2.根据权利要求1所述的化合物，所述化合物具有式ii：
3.根据权利要求1所述的化合物，所述化合物具有式iii：
4.根据权利要求1所述的化合物，所述化合物具有式iv：
5.根据权利要求1所述的化合物，所述化合物具有式v：
6.根据权利要求1所述的化合物，所述化合物具有式vi：
7.根据权利要求1所述的化合物，所述化合物具有式vii：
8.根据权利要求1-3中任一项所述的化合物，其中r1是氘化的c1-6卤代烷基或氘化的c1-6卤代烷氧基。
9.根据权利要求1-3和8中任一项所述的化合物，其中r1是氘化的c1-6卤代烷氧基。
10.根据权利要求1-3和8-9中任一项所述的化合物，其中r1是-o-cd2-cd2-f。
11.根据权利要求4至7中任一项所述的化合物，其中每个r11和每个r12是氘。
12.根据权利要求1-3和5中任一项所述的化合物，其中r2是c1-6烷基或c1-6卤代烷氧基。
13.根据权利要求1-3、5和12中任一项所述的化合物，其中r2是c1-6烷基。
14.根据权利要求1-4中任一项所述的化合物，其中n是0。
15.根据权利要求1至4中任一项所述的化合物，其中r3是氟。
16.一种选自表1中的化合物的化合物或其同位素富集的类似物、药学上可接受的盐、前药、互变异构体、立体异构体或立体异构体混合物，任选地其中所述化合物被发射正电子的同位素标记。
17.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中所述化合物被发射正电子的同位素标记。
18.根据权利要求17所述的化合物，其中所述化合物含有选自11c、13n、15o和18f的发射正电子的同位素。
19.一种成像剂，所述成像剂包含根据权利要求17或18所述的化合物或其同位素富集的类似物、药学上可接受的盐、前药、互变异构体、立体异构体或立体异构体混合物。
20.一种检测个体中易于聚集的蛋白...
【专利技术属性】
技术研发人员：刘龙斌，C·多明戈兹，J·巴德，V·凯塔帕尔，A·贾维斯，S·海斯，J·E·曼格特，
申请(专利权)人：CHDI基金会股份有限公司，
类型：发明
国别省市：
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