2‑[(5‑卤噻唑‑2‑基)亚氨基]‑5‑亚苄基噻唑啉酮及其制备方法与应用技术

本发明专利技术涉及化学结构式Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ或Ⅳ所示的2‑[(5‑卤噻唑‑2‑基)亚氨基]‑5‑亚苄基噻唑啉‑4‑酮或其混合物：

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及一类新化合物的制备与应用，具体是2-[(5-卤噻唑-2-基)亚氨基]-5-亚苄基噻唑啉-4-酮的制备及其在作为流感病毒神经氨酸酶抑制剂的应用。
技术介绍
禽流感病毒可引起禽类的呼吸器官或全身性感染，高致病性禽流感病毒可直接感染禽类，也能直接或间接感染人类。高致病性禽流感病毒是在人群中引发流感的一个潜在危险因素，并会严重地威胁人类健康。20世纪人类曾发生过4次流感大流行：1918年到1919年的“西班牙流感”(H1N1亚型)、1957年到1958年的“亚洲流感”(H2N2亚型)、1968年到1969年的“香港流感”(H3N2亚型)和1977年的“俄罗斯流感”(H1N1亚型)。禽流感病毒含有两个表面蛋白：血凝素(HA)和神经氨酸酶(NA)，根据这两个蛋白抗原性的不同，可将禽流感病毒分为16个HA亚型(H1～H16)和9个NA亚型(N1～N9)。至今发现能直接感染人的禽流感病毒亚型有：H5N1、H7N1、H7N2、H7N3、H7N7、H9N2、H7N9和H10N8亚型。其中，高致病性H5N1亚型于1997年在香港首次发现能直接感染人类，2003年7月之后，H5N1禽流感疫情呈现前所未有的暴发，波及亚洲、北美洲、欧洲和非洲17个国家和地区，造成数百人感染及死亡，直接经济损失高达100亿美元。2003年3月，荷兰发生H7N7型禽流感并波及整个欧洲，人类感染者达83例，不仅造成了人类的伤亡，同时重创了家禽养殖业。2009年3月底，墨西哥暴发人感染H1N1型猪流感疫情并扩散到世界各地，据世界卫生组织于2010年2月26日发布的甲型H1N1流感全球情况报告，至少有213个国家和地区的16226例病人死于这场大流感[曾祥兴，李康生。医学与社会，2010，11，4-6。]。经过基因序列分析，H1N1型病毒包含人流感病毒、北美禽流感病毒和北美、欧、亚猪流感病毒基因片段，为几种不同物种流感病毒的混合毒株，而非单独一种猪流感或禽流感病毒。2013年3月，我国首次发现人感染H7N9禽流感病例，截止2015年1月25日，世界卫生组织公布的H7N9禽流感确诊494人，死亡221人。因此对抗禽流感病毒药物的研发，已成为世界各国政府及卫生防疫部门日益关注和积极着手解决的重大问题之一。禽流感病毒是一种含有包膜蛋白的病毒，其基因组是包含有8节段的单股负链RNA，可编码多种病毒蛋白：病毒表面蛋白(血凝素HA，神经氨酸酶NA)、基质蛋白(M1，M2)核蛋白(NP)、非结构蛋白(NS1，NS2)、RNA聚合酶P蛋白复合体PA，PB1，PB2)[CN101990534A]。HA是一种介导病毒对靶细胞的结合和病毒基因组进入靶细胞的凝集素。NA可催化裂解宿主细胞表面糖蛋白末端的N-乙酰氨基，从感染细胞释放子代病毒。NA还可通过改变表面糖蛋白HA的碳水化合物部分，增强毒性，促进病毒从受感染的宿主细胞中释放，引起或加重流感症状[CN103755697A]。此外，NA在流感病毒的变异过程中具有相对保守性，使其成为设计、合成抗流感药物非常好的靶标。因此，以NA为作用靶标，通过抑
制NA活性来抑制流感病毒复制和毒性的NA抑制剂是抗禽流感病毒的第一线药物，代表药物有Zanamivir、Oseltamivir和Peramivir及其衍生物，其中Oseltamivir应用广泛。但已有研究发现一些病毒株对Oseltamivir产生了耐药性。噻唑类和噻唑啉酮类化合物具有抗流感病毒活性：中国专利技术专利[ZL 200810152537.4，2010.12.22授权，ZL 201010223400.0，2012.07.25授权]报道了系列具有抗流感病毒活性的噻唑衍生物和取代噻唑巯乙酰胺类衍生物；中国专利技术专利[CN 103830233A，2014.06.04公开，CN 103705511A，2014.04.09公开]描述了5-(1，2，4-三唑-1-基)-2-苯乙酰氨基噻唑和N-[5-(1，2，4-三唑-1-基)噻唑-2-基]脂肪酰胺的抗流感活性；中国专利技术专利[CN 103755697A，2014.04.30公开，CN 103739599A，2014.04.23公开]报道了3-[[2-(2-苄亚氨基)噻唑-5-基]甲基]喹啉-2(1H)-酮和3-[[2-(2-苄亚肼基)噻唑-5-基]甲基]喹啉-2(1H)-酮的制备与抗流感活性；此外，中国专利[CN 103648282A，2014.03.19公开，CN101990534A，2008.10.3公开]还报道了噻唑类化合物在预防和治疗病毒感染方面的用途。
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供化学结构式Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ或Ⅳ所示的2-[(5-卤噻唑-2-基)亚氨基]-5-亚苄基噻唑啉-4-酮或其混合物：其中，R1选自：氢、C1～C2烷基、C3～C4直链或支链烷基、氟代C1～C2烷基、氯代C1～C2烷基、溴代C1～C2烷基或碘代C1～C2烷基；X选自：氟、氯、溴或碘；X1、X5选自：氢、C1～C2烷基、C3～C4直链或支链烷基、二甲氨基、硝基、氨基或NHCOR，其中R选自：氢、C1～C2烷基、C3～C4直链或C3～C4支链烷基；X2、X4选自：二甲氨基、硝基、氨基或NHCOR，其中R选自：氢、C1～C2烷基、C3～C4直链或C3～C4支链烷基；X3选自：二甲氨基、硝基、氨基或NHCOR，其中R选自：氢、C1～C2烷基、C3～C4直链或C3～C4支链烷基。Ⅰ式所示的2-[(5-卤噻唑-2-基)亚氨基]-5-亚苄基噻唑啉-4-酮为(2E,5Z)-2-[(5-卤噻唑-2-基)亚氨基]-5-亚苄基噻唑啉-4-酮；Ⅱ式所示的2-[(5-卤噻唑-2-基)亚氨基]-5-亚苄基噻唑啉-4-酮为(2Z,5Z)-2-[(5-卤噻唑-2-基)亚氨基]-5-亚苄基噻唑啉-4-酮；Ⅲ式所示的2-[(5-卤噻唑-2-基)亚氨基]-5-亚苄基噻唑啉-4-酮为(2E,5E)-2-[(5-卤噻唑-2-基)亚氨基]-5-亚苄基噻唑啉-4-酮；Ⅳ式所示
的2-[(5-卤噻唑-2-基)亚氨基]-5-亚苄基噻唑啉-4-酮为(2Z,5E)-2-[(5-卤噻唑-2-基)亚氨基]-5-亚苄基噻唑啉-4-酮。本专利技术的目的在于提供的2-[(5-卤噻唑-2-基)亚氨基]-5-亚苄基噻唑啉-4-酮选自下列化合物：其中，R1选自：氢、C1～C2烷基、C3～C4直链或支链烷基、氟代C1～C2烷基、氯代C1～C2烷基、溴代C1～C2烷基或碘代C1～C2烷基；X选自：氟、氯、溴或碘；n选自：1、2或3；(NH2)n选自：2-NH2、3-NH2、4-NH2、2,4-(NH2)2、2,5-(NH2)2、2,6-(NH2)2、3,4-(NH2)2、3,5-(NH2)2、2,3,4-(NH2)3或2,3,5-(NH2)3。本专利技术的目的在于提供的2-[(5-卤噻唑-2-基)亚氨基]-5-亚苄基噻唑啉-4-酮选自下列化合物：其中，R选自：氢、C1～C2烷基、C3～C4直链或C3～C4支链烷基；R1选自：氢、C1～C2烷基、C3～C4直链或支链烷基、氟代C1～C2烷基、氯代C1～C2烷基、溴代C1～C2烷基或碘代C1～C2烷基；X选自：氟、氯、溴或碘；n选自：1、2或3；(NHCOR)n本文档来自技高网...

【技术保护点】
化学结构式Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ或Ⅳ所示的2‑[(5‑卤噻唑‑2‑基)亚氨基]‑5‑亚苄基噻唑啉‑4‑酮或其混合物：其中，R1选自：氢、C1～C2烷基、C3～C4直链或支链烷基、氟代C1～C2烷基、氯代C1～C2烷基、溴代C1～C2烷基或碘代C1～C2烷基；X选自：氟、氯、溴或碘；X1、X5选自：氢、C1～C2烷基、C3～C4直链或支链烷基、二甲氨基、硝基、氨基或NHCOR，其中R选自：氢、C1～C2烷基、C3～C4直链或C3～C4支链烷基；X2、X4选自：二甲氨基、硝基、氨基或NHCOR，其中R选自：氢、C1～C2烷基、C3～C4直链或C3～C4支链烷基；X3选自：二甲氨基、硝基、氨基或NHCOR，其中R选自：氢、C1～C2烷基、C3～C4直链或C3～C4支链烷基；Ⅰ式所示的2‑[(5‑卤噻唑‑2‑基)亚氨基]‑5‑亚苄基噻唑啉‑4‑酮为(2E,5Z)‑2‑[(5‑卤噻唑‑2‑基)亚氨基]‑5‑亚苄基噻唑啉‑4‑酮；Ⅱ式所示的2‑[(5‑卤噻唑‑2‑基)亚氨基]‑5‑亚苄基噻唑啉‑4‑酮为(2Z,5Z)‑2‑[(5‑卤噻唑‑2‑基)亚氨基]‑5‑亚苄基噻唑啉‑4‑酮；Ⅲ式所示的2‑[(5‑卤噻唑‑2‑基)亚氨基]‑5‑亚苄基噻唑啉‑4‑酮为(2E,5E)‑2‑[(5‑卤噻唑‑2‑基)亚氨基]‑5‑亚苄基噻唑啉‑4‑酮；Ⅳ式所示的2‑[(5‑卤噻唑‑2‑基)亚氨基]‑5‑亚苄基噻唑啉‑4‑酮为(2Z,5E)‑2‑[(5‑卤噻唑‑2‑基)亚氨基]‑5‑亚苄基噻唑啉‑4‑酮。...

【技术特征摘要】
1.化学结构式Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ或Ⅳ所示的2-[(5-卤噻唑-2-基)亚氨基]-5-亚苄基噻唑啉-4-酮或其混合物：其中，R1选自：氢、C1～C2烷基、C3～C4直链或支链烷基、氟代C1～C2烷基、氯代C1～C2烷基、溴代C1～C2烷基或碘代C1～C2烷基；X选自：氟、氯、溴或碘；X1、X5选自：氢、C1～C2烷基、C3～C4直链或支链烷基、二甲氨基、硝基、氨基或NHCOR，其中R选自：氢、C1～C2烷基、C3～C4直链或C3～C4支链烷基；X2、X4选自：二甲氨基、硝基、氨基或NHCOR，其中R选自：氢、C1～C2烷基、C3～C4直链或C3～C4支链烷基；X3选自：二甲氨基、硝基、氨基或NHCOR，其中R选自：氢、C1～C2烷基、C3～C4直链或C3～C4支链烷基；Ⅰ式所示的2-[(5-卤噻唑-2-基)亚氨基]-5-亚苄基噻唑啉-4-酮为(2E,5Z)-2-[(5-卤噻唑-2-基)亚氨基]-5-亚苄基噻唑啉-4-酮；Ⅱ式所示的2-[(5-卤噻唑-2-基)亚氨基]-5-亚苄基噻唑啉-4-酮为(2Z,5Z)-2-[(5-卤噻唑-2-基)亚氨基]-5-亚苄基噻唑啉-4-酮；Ⅲ式所示的2-[(5-卤噻唑-2-基)亚氨基]-5-亚苄基噻唑啉-4-酮为(2E,5E)-2-[(5-卤噻唑-2-基)亚氨基]-5-亚苄基噻唑啉-4-酮；Ⅳ式所示的2-[(5-卤噻唑-2-基)亚氨基]-5-亚苄基噻唑啉-4-酮为(2Z,5E)-2-[(5-卤噻唑-2-基)亚氨基]-5-亚苄基噻唑啉-4-酮。2.权利要求1所述的2-[(5-卤噻唑-2-基)亚氨基]-5-亚苄基噻唑啉-4-酮选自下列化合物：其中，R1和X如权利要求1所述；n选自1、2或3；(NH2)n选自：2-NH2、3-NH2、4-NH2、2,4-(NH2)2、2,5-(NH2)2、2,6-(NH2)2、3,4-(NH2)2、3,5-(NH2)2、2,3,4-(NH2)3或
\t2,3,5-(NH2)3。3.权利要求1所述的2-[(5-卤噻唑-2-基)亚氨基]-5-亚苄基噻唑啉-4-酮选自下列化合物：其中，R1、X如权利要求1所述；R选自：氢、C1～C2烷基、C3～C4直链或C3～C4支链烷基；n选自1、2或3；(NHCOR)...

【专利技术属性】
技术研发人员：胡艾希，肖梦武，叶姣，颜晓维，刘艾林，连雯雯，
申请(专利权)人：湖南大学，
类型：发明
国别省市：湖南;43