含有PDE4抑制剂和PI3 δ或双重PI3 δ-γ激酶抑制剂的药物组合物制造技术

本发明专利技术涉及含有PDE4抑制剂和PI3δ或双重PI3δ‑γ激酶抑制剂的药物组合物。本发明专利技术涉及一种治疗自体免疫、呼吸性和/或炎性疾病或病状(例如牛皮癣、类风湿性关节炎、哮喘、COPD)的方法。所述方法包括施用PI3Kδ抑制剂或双重PI3Kδ‑γ抑制剂和PDE4抑制剂。本发明专利技术还涉及含有PI3Kδ或双重PI3Kδ‑γ抑制剂和PDE4抑制剂的药物组合物。

【技术实现步骤摘要】
含有PDE4抑制剂和PI3δ或双重PI3δ-γ激酶抑制剂的药物组合物本申请是申请日为2013年11月7日、申请号为“201380063816.2”、专利技术名称为“含有PDE4抑制剂和PI3δ或双重PI3δ-γ激酶抑制剂的药物组合物”的中国专利申请的分案申请，原申请是国际申请PCT/IB2013/059983的中国国家阶段申请。本申请要求2012年11月8日提交的印度专利申请号2762/CHE/2012以及2012年11月8日提交的4688/CHE/2012的权益，其各自是特此以引用方式整体并入。
本专利技术涉及一种治疗自体免疫、呼吸性和/或炎性疾病或病状(诸如牛皮癣、类风湿性关节炎、哮喘以及COPD)的方法，其是通过施用PI3Kδ抑制剂或双重PI3Kδ-γ抑制剂和PDE4抑制剂。本专利技术还涉及含有PI3Kδ或双重PI3Kδ-γ抑制剂和PDE4抑制剂的药物组合物。
技术介绍
自体免疫、呼吸性以及炎性疾病，诸如类风湿性关节炎(RA)、牛皮癣、全身性红斑狼疮(SLE)、慢性阻塞性肺病(COPD)以及哮喘，是与免疫系统调控异本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.(i)PI3Kδ抑制剂或双重PI3Kδ和γ抑制剂；以及(ii)PDE4抑制剂的组合用于治疗自体免疫、呼吸性和/或炎性疾病或病状。/n

【技术特征摘要】
20121108 IN 2762/CHE/2012;20121108 IN 4688/CHE/2011.(i)PI3Kδ抑制剂或双重PI3Kδ和γ抑制剂；以及(ii)PDE4抑制剂的组合用于治疗自体免疫、呼吸性和/或炎性疾病或病状。


2.根据权利要求1所述的组合，其中药物包含PI3Kδ抑制剂。


3.根据权利要求1所述的组合，其中药物包含双重PI3Kδ和γ抑制剂。


4.根据权利要求1至3中任一项所述的组合，其中所述PI3Kδ或双重PI3Kδ和γ抑制剂为式(I)或式(II)化合物：



或其互变异构体、其N-氧化物、其药学上可接受的酯、其前药或其药学上可接受的盐，其中：
每次出现的R独立地选自氢、卤素、-ORa、CN、取代的或未取代的C1-6烷基、取代的或未取代的C2-6烯基、取代的或未取代的C2-6炔基、取代的或未取代的C3-8环烷基以及取代的或未取代的杂环基团；
R1和R2可相同或不同并且独立地选自氢、卤素以及取代的或未取代的C1-6烷基，或均直接结合至同一原子的R1和R2可接合以形成氧代基团(＝O)或取代的或未取代的、饱和或不饱和的3-10员环(包括R1和R2所结合的碳原子)，所述环可任选地包含一个或多个可相同或不同并且选自O、NRa以及S的杂原子；
Cy1为选自以下的单环基团：取代的或未取代的环烷基、取代的或未取代的杂环基团、取代的或未取代的芳基以及取代的或未取代的杂芳基；
Cy2选自取代的或未取代的杂环基团、取代的或未取代的芳基以及取代的或未取代的杂芳基；
L1不存在或选自-(CRaRb)q-、-O-、-S(＝O)q-、-NRa-或-C(＝Y)-；
每次出现的Ra和Rb可相同或不同并且独立地选自氢、卤素、羟基、氰基、取代的或未取代的(C1-6)烷基、-NRcRd(其中Rc和Rd独立地为氢、卤素、羟基、氰基、取代的或未取代的(C1-6)烷基以及(C1-6)烷氧基)以及-ORc(其中Rc为取代的或未取代的(C1-6)烷基)，或当Ra和Rb直接结合至同一原子时，其可接合以形成氧代基团(＝O)或形成取代的或未取代的、饱和或不饱和的3-10员环(包括Ra和Rb直接结合的所述同一原子)，所述环可任选地包含一个或多个可相同或不同并且选自O、NRd(其中Rd为氢或取代的或未取代的(C1-6)烷基)或S的杂原子；
Y选自O、S以及NRa；
n为1、2、3或4；并且
q为0、1或2。


5.根据权利要求4所述的组合，其中所述PI3Kδ或双重PI3Kδ和γ抑制剂为式(IA-I)、(IA-II)、(IA-III)或(IA-IV)化合物：



或其互变异构体、其N-氧化物、其药学上可接受的酯、其前药或其药学上可接受的盐，其中：
每次出现的X独立地选自CR3或N；
每次出现的R3独立地选自氢、羟基、卤素、羧基、氰基、硝基、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的烷氧基、取代的或未取代的烯基、取代的或未取代的炔基、取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的芳基烷基、取代的或未取代的环烷基、取代的或未取代的环烷基烷基、取代的或未取代的环烯基烷基、取代的或未取代的环烯基、取代的或未取代的杂芳基、取代的或未取代的杂芳基烷基、取代的或未取代的杂环、取代的杂环基烷基环、取代的或未取代的胍、-COORx、-C(O)Rx、-C(S)Rx、-C(O)NRxRy、-C(O)ONRxRy、-NRyRz、-NRxCONRyRz、-N(Rx)SORy、-N(Rx)SO2Ry、-(＝N-N(Rx)Ry)、-NRxC(O)ORy、-NRxRy、-NRxC(O)Ry-、-NRxC(S)Ry、-NRxC(S)NRyRz、-SONRxRy-、-SO2NRxRy-、-ORx、-ORxC(O)NRyRz、-ORxC(O)ORy-、-OC(O)Rx、-OC(O)NRxRy、-RxNRyC(O)Rz、-RxORy、-RxC(O)ORy、-RxC(O)NRyRz、-RxC(O)Rx、-RxOC(O)Ry、-SRx、-SORx、-SO2Rx以及-ONO2，其中以上各基团中的Rx、Ry以及Rz可为氢、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的烷氧基、取代的或未取代的烯基、取代的或未取代的炔基、取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的芳基烷基、取代的或未取代的环烷基、取代的或未取代的环烷基烷基、取代的或未取代的环烯基、取代的或未取代的杂芳基、取代的或未取代的杂芳基烷基、取代的或未取代的杂环、取代的或未取代的杂环基烷基环或取代的或未取代的氨基，或Rx、Ry以及Rz中的任意两者可接合以形成取代的或未取代的饱和或不饱和的3-10员环，所述环可任选地包含可相同或不同并且选自O、NRf(其中Rf为氢或取代的或未取代的烷基)或S的杂原子；并且
R、R1、R2、Cy1、n和q如权利要求4中所定义。


6.根据权利要求1至5中任一项所述的组合，其中
(i)所述PI3Kδ抑制剂选自以下各项组成的组：
2-((6-氨基-9H-嘌呤-9-基)甲基)-5-甲基-3-邻甲苯基喹唑啉-4(3H)-酮(IC87114)；
(S)-2-(1-((9H-嘌呤-6-基)氨基)丙基)-5-氟-3-苯基喹唑啉-4(3H)-酮(CAL-101)；
(S)-2-(1-(9H-嘌呤-6-基氨基)乙基)-6-氟-3-(3-氟苯基)-4H-苯并吡喃-4-酮；
(S)-2-(1-(4-氨基-3-(3-氟-4-异丙氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)乙基)-6-氟-3-(3-氟苯基)-4H-苯并吡喃-4-酮，
以及其药学上可接受的盐；
(ii)所述双重PI3Kδ和γ抑制剂选自以下各项组成的组：
(S)-3-(1-((9H-嘌呤-6-基)氨基)乙基)-8-氯-2-苯基异喹啉-1(2H)-酮(IPI-145)；
(+)-2-(1-(4-氨基-3-(3-氟-4-异丙氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)乙基)-5-氟-3-(3-氟苯基)-4H-苯并吡喃-4-酮；
(-)-2-(1-(4-氨基-3-(3-氟-4-异丙氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)乙基)-5-氟-3-(3-氟苯基)-4H-苯并吡喃-4-酮，
以及其药学上可接受的盐；并且
(iii)所述PDE-4抑制剂选自以下各项组成的组：恩丙茶碱、茶碱、氨茶碱、胆茶碱、阿普司特、罗氟司特、西洛司特、妥非司特、普马芬群、利米司特、阿罗茶碱、阿替唑兰、奥格米坦、D-4418、Bay-198004、BY343、CP-325，366、D-4396(Sch-351591)、AWD-12-281(GW-842470)、NCS-613、CDP-840、D-4418、PD-168787、T-440、T-2585、V11294A、CI-1018、CDC-801、CDC-3052、D-22888、YM-58997、Z-15370、N-(3，5-二氯-1-氧代-吡啶-4-基)-4-二氟甲氧基-3-环丙基甲氧基苯甲酰胺、(-)-p-[(4aR*，10bS*)-9-乙氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氢-8-甲氧基-2-甲基苯并[s][1，6]-二氮杂萘-6-基]-N，N-二异丙基苯甲酰胺、(R)-(+)-1-(4-溴苄基)-4-[(3-环戊氧基)-4-甲氧基苯基]-2-吡咯烷酮、3-(环戊氧基-4-甲氧基苯基)-1-(4-N′-[N-2-氰基-S-甲基-异硫代脲基]苄基)-2-吡咯烷酮、顺[4-氰基-4-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)环己烷-1-羧酸]、2-甲酯基-4-氰基-4-(3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯基)环己烷-1-酮、顺[4-氰基-4-(3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯基)环己烷-1-醇]、乙酸(R)-(+)-乙基[4-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)吡咯烷-2-亚基]酯、乙酸(S)-(-)-乙基[4-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)吡咯烷-2-亚基]酯、9环戊基-5，6-二氢-7-乙基-3-(2-噻吩基)-9H-吡唑并[3，4c]-1，2，4-三唑并[4，3a]吡啶以及9-环戊基-5，6-二氢-7-乙基-3-(叔丁基)-9H-吡唑并[3，4c]-1，2，4-三唑并[4，3a]吡啶，以及其药学上可接受的盐。


7.根据权利要求1至6中任一项所述的组合，其中
(i)所述PI3Kδ抑制剂选自以下各项组成的组：
2-((6-氨基-9H-嘌呤-9-基)甲基)-5-甲基-3-邻甲苯基喹唑啉-4(3H)-酮(IC87114)；
(S)-2-(1-(4-氨基-3-(3-氟-4-异丙氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)乙基)-6-氟-3-(3-氟苯基)-4H-苯并吡喃-4-酮，
(S)-2-(1-(9H-嘌呤-6-基氨基)乙基)-6-氟-3-(3-氟苯基)-4H-苯并吡喃-4-酮；
以及其药学上可接受的盐；并且
(ii)所述PDE-4抑制剂选自罗氟司特、以及其药学上可接受的盐。


8.根据权利要求1至7中任一项所述的组合，其中所述自体免疫、呼吸性和/或炎性疾病或病状选自以下各项组成的组：哮喘、慢性阻塞性肺病、类风湿性关节炎、炎性肠病、肾小球性肾炎、神经炎性疾病、多发性硬化症、葡萄膜炎、牛皮癣、关节炎、血管炎、皮炎、骨关节炎、炎性肌病、过敏性鼻炎、阴道炎、间质性膀胱炎、硬皮病、骨质疏松症、湿疹、同种异体移植或异种移植(器官、骨髓、干细胞以及其它细胞和组织)移植物排斥反应、移植物对抗宿主疾病、红斑狼疮、炎性疾病、I型糖尿病、肺纤维化、皮肌炎、舍格伦氏综合症、甲状腺炎、重症肌无力、自体免疫溶血性贫血、囊肿性纤维化、慢性复发性肝炎、原发性胆汁性肝硬变、过敏性结膜炎、特异性皮炎以及其组合。


9.一种药物组合物，其包含(i)PI3Kδ或双重PI3Kδ和γ抑制剂或其药学上可接受的盐；(ii)PDE4抑制剂；以及(iii)任选地药学上可接受的载体、助流剂、稀释剂或赋形剂。


10.根据权利要求9所述的药物组合物，其中所述PI3Kδ或双重PI3Kδ和γ抑制剂选自式(I)或式(II)化合物：



或其互变异构体、其N-氧化物、其药学上可接受的酯、其前药或其药学上可接受的盐，其中：
每次出现的R独立地选自氢、卤素、-ORa、CN、取代的或未取代的C1-6烷基、取代的或未取代的C2-6烯基、取代的或未取代的C2-6炔基、取代的或未取代的C3-8环烷基以及取代的或未取代的杂环基团；
R1和R2可相同或不同并且独立地选自氢、卤素以及取代的或未取代的C1-6烷基，或均直接结合至同一原子的R1和R2可接合以形成氧代基团(＝O)或取代的或未取代的、饱和或不饱和的3-10员环(包括R1和R2所结合的碳原子)，所述环可任选地包含一个或多个可相同或不同并且选自O、NRa以及S的杂原子；
Cy1为选自以下的单环基团：取代的或未取代的环烷基、取代的或未取代的杂环基团、取代的或未取代的芳基以及取代的或未取代的杂芳基；
Cy2选自取代的或未取代的杂环基团、取代的或未取代的芳基以及取代的或未取代的杂芳基；
L1不存在或选自-(CRaRb)q-、-O-、-S(＝O)q-、-NRa-或-C(＝Y)-；
每次出现的Ra和Rb可相同或不同并且独立地选自氢、卤素、羟基、氰基、取代的或未取代的(C1-6)烷基、-NRcRd(其中Rc和Rd独立地为氢、卤素、羟基、氰基、取代的或未取代的(C1-6)烷基以及(C1-6)烷氧基)以及-ORc(其中Rc为取代的或未取代的(C1-...

【专利技术属性】
技术研发人员：斯瓦鲁普·库马尔·文卡塔·萨蒂亚·瓦卡拉恩卡，斯里坎坦·维斯瓦纳德哈，
申请(专利权)人：理森制药股份公司，
类型：发明
国别省市：瑞士;CH