双层药物片剂制剂制造技术

一种新型双层片剂制剂，包含HIV整合酶链转移抑制剂度鲁特韦与核苷逆转录酶抑制剂拉米夫定。

Double drug tablet preparation

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】双层药物片剂制剂专利
本专利技术涉及用于治疗HIV的新型双层药物片剂制剂。特别地，本专利技术涉及包含整合酶链转移抑制剂度鲁特韦钠（缩写“DTGNa”）与核苷逆转录酶易位抑制剂（NRTTI）拉米夫定（也称为“3TC”）的双药物片剂制剂，以及使用此类制剂治疗其中抑制HIV整合酶或逆转录酶是有益的的病况（例如HIV）的方法。专利技术背景在过去几十年中，高效抗逆转录病毒疗法（ART）方面的进展改善了对HIV患者的治疗效果，改善了患者的生存和生活质量。但是，正确遵循治疗方案仍然是一个挑战，其中不佳的依从性可导致治疗失败和耐药突变的出现。为了帮助遵守治疗，正在研究简化治疗。口服和长效可注射ART可以向患者提供控制HIV感染的方便和谨慎的方法。度鲁特韦是表现出亚纳摩尔效力和对多种HIV-1毒株的抗病毒活性的整合酶链转移抑制剂（INSTI）。口服施用度鲁特韦表现出可接受的安全性和耐受性概况，并且几乎没有药物-药物相互作用。为了最小化耐药性突变的出现，度鲁特韦目前与一种或多种其它抗HIV药剂组合施用，最通常为度鲁特韦、阿巴卡韦和拉米夫定的三元组合，称为TRIUMEQ。在与拉米夫定的二元组合中的度鲁特韦目前接受针对三元治疗的非劣效性临床研究以评估长期抗病毒活性、耐受性和安全性参数。与目前的三元方案相比，二元组合（双药物方案）具有降低药物负担、潜在毒性和潜在相互作用的潜力。期望提供一种药物组合物，其以安全和有效的双药物方案提供包含度鲁特韦和拉米夫定的单一剂型。专利技术概述本专利技术提供了拉米夫定和度鲁特韦钠的双层片剂制剂，其具有良好的溶出特性，并提供先前仅在独立剂型中可得的良好的药代动力学性质。本专利技术的片剂是一种双层片剂，其包含含有拉米夫定的第一层和含有度鲁特韦钠的第二层。根据一个实施方案，该第一层包含大约300mg的拉米夫定和至少一种附加的赋形剂，且该第二层包含大约50mg的度鲁特韦和至少一种附加的赋形剂。根据另一实施方案，该第一层包含大约300mg的拉米夫定、填充剂、崩解剂和润滑剂。根据一个实施方案，该第一层包含大约300mg的拉米夫定、大约277.5mg的微晶纤维素、淀粉羟乙酸钠和硬脂酸镁。根据一个实施方案，该第二层包含大约50mg的度鲁特韦、一种或多种稀释剂、粘合剂和崩解剂。根据一个实施方案，该第二层包含大约50mg的度鲁特韦、D-甘露醇、微晶纤维素、聚维酮和淀粉羟乙酸钠。根据一个实施方案，该片剂进一步包含薄膜包衣。向人类施用该片剂产生的药代动力学很重要。具体而言，该片剂有利地提供了与先前批准的药代动力学概况（例如由监管机构，例如U.S.F.D.A.批准的度鲁特韦钠和利匹韦林的单独剂型的组合施用的那些）一致的药代动力学。根据一个实施方案，本专利技术的片剂在口服施用时向患者提供与FDA批准的50毫克TIVICAY产品基本相同的度鲁特韦的AUC(0-∞)。根据另一实施方案，本专利技术的片剂在口服施用时向患者提供与FDA批准的300毫克EPIVIR产品基本相同的拉米夫定的AUC(0-∞)。根据另一实施方案，本专利技术的片剂在口服施用时向禁食患者提供13.3至13.9mcgh/mL的拉米夫定的AUC(0-∞)。根据另一实施方案，本专利技术的片剂在口服施用时向禁食患者提供50.5至58.9mcgh/mL的度鲁特韦的AUC(0-∞)。组合制剂的溶出概况很重要。这里，已知拉米夫定在典型生理条件下具有高可溶性和高可渗透性。相比之下，度鲁特韦在典型生理条件下仅略微可溶和可渗透。根据一个实施方案，本专利技术的片剂包含含有大约300mg的拉米夫定的第一层，和含有大约50mg的度鲁特韦的第二层，其中如采用USPApparatusII测得的那样，大约35%至40%的度鲁特韦在与1.6pH模拟胃液接触后在大约60分钟内释放。根据另一实施方案，在500毫升模拟胃液中在37.0+/-0.5℃和65rpm的桨叶速度下测量度鲁特韦的释放。详细描述根据本专利技术的一个实施方案，本专利技术的双层片剂是用于口服施用的薄膜包衣片剂。该片剂含有52.6mg的度鲁特韦钠（其等效于50mg的度鲁特韦游离酸）和300mg的拉米夫定。未包衣片剂的主要组分是度鲁特韦钠、拉米夫定、D-甘露醇、微晶纤维素、聚维酮、淀粉羟乙酸钠、硬脂酰醇富马酸钠和硬脂酸镁。可以施加任选的薄膜包衣。根据本专利技术的一个实施方案，提供了含有表1中所示量的组分的双层片剂。表1。根据另一实施方案，提供了一种双层片剂，其含有表1中所示量的组分作为片剂核心，进一步包含薄膜包衣。根据另一实施方案，提供了一种双层片剂，其含有表1中显示的示例性范围重量%的组分。根据更特别的实施方案，提供了一种双层片剂，其含有表1的示例性量重量%的组分。度鲁特韦通过与整合酶活性位点结合并阻断逆转录病毒脱氧核糖核酸（“DNA”）整合的链转移步骤（该步骤对HIV复制周期至关重要）来抑制HIV整合酶。DTG是一种整合酶链转移抑制剂（INSTI）。使用纯化的HIV-1整合酶和预先处理过的底物DNA进行的链转移生化测定得出2.7nM的IC50（50%处的抑制浓度）值（KalamaandMurphy,DolutegravirfortheTreatmentofHIV,2012Exp.Op.Invest.Drugs21(4):523-530）。度鲁特韦的化学名称是(4R,12aS)-N-[(2,4-二氟苯基)甲基]-7-羟基-4-甲基-6,8-二氧代-3,4,12,12a-四氢-2H-吡啶并[5,6]吡嗪并[2,6-b][1,3]噁嗪-9-甲酰胺（CAS登记号1051375-16-6）。根据本专利技术，使用度鲁特韦钠。度鲁特韦的钠盐及该钠盐的特定晶形公开在美国专利号9,242,986中。除非另行说明，度鲁特韦的重量（mg）按其游离形式的度鲁特韦的重量计。度鲁特韦被批准用于HIV感染患者的广泛群体。度鲁特韦于2013年8月获得FDA批准，2013年11月获得加拿大卫生部（HealthCanada）批准，且2014年1月获得欧洲EMA批准为药物产品TIVICAYTM，目前可以50mg、10mg和5mg的剂量（以度鲁特韦游离碱当量的重量测得）获得。其可用于治疗从未接受过HIV治疗的HIV感染的成人（初治）和先前接受过HIV治疗的HIV感染的成人（复治），包括已经用其它整合酶链转移抑制剂治疗过的那些。优选将度鲁特韦钠微粉化，例如X90为5.7μm-26.3μm，尽管已经发现根据本专利技术，微粉化程度对度鲁特韦钠的加工性、溶解度、溶出或生物利用度并非至关重要。已经在健康成人对象和HIV-1感染的成人对象中评估了度鲁特韦的药代动力学性质。健康对象和HIV-1感染的对象之间对度鲁特韦的暴露的情况通常相似。在HIV-1感染的对象中，与每天一次50mg相比，在每天两次50mg后存在度鲁特韦的非线性暴露（表2），这归因于临床试验中每天两次接受度鲁特韦50mg的对象的背景抗逆转录病毒方案中的代谢诱导剂的使用。表2.HIV-1感染的成人中度鲁特韦稳态药代动力学参数估算...

【技术保护点】
1.双层片剂制剂，包含：/n（i）包含拉米夫定的第一层，和/n（ii）包含度鲁特韦钠的第二层。/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20171013 US 62/571863;20180223 US 62/6343171.双层片剂制剂，包含：
（i）包含拉米夫定的第一层，和
（ii）包含度鲁特韦钠的第二层。


2.权利要求1的片剂，其中
该第一层包含大约300mg的拉米夫定和至少一种附加的赋形剂，并且该第二层包含大约50mg的度鲁特韦和至少一种附加的赋形剂。


3.权利要求2的片剂，其中该第一层包含大约300mg的拉米夫定、填充剂、崩解剂和润滑剂。


4.权利要求3的片剂，其中该第一层包含大约300mg的拉米夫定、大约277.5mg的微晶纤维素、淀粉羟乙酸钠和硬脂酸镁。


5.权利要求2的片剂，其中该第二层包含大约50mg的度鲁特韦、一种或多种稀释剂、粘合剂和崩解剂。


6.权利要求5的片剂，其中该第二层包含大约50mg的度鲁特韦、D-甘露醇、微晶纤维素、聚维酮和淀粉羟乙酸钠。


7.权利要求2的片剂，进一步包含...

【专利技术属性】
技术研发人员：JL凯，
申请(专利权)人：VIIV保健公司，
类型：发明
国别省市：美国;US