包含度鲁特韦的可分散片剂制剂制造技术

本发明专利技术涉及可分散片剂制剂，其包含度鲁特韦或其药学上可接受的盐和药学上可接受的离子。本发明专利技术涉及所要求保护的制备可分散片剂制剂的方法，其包括将度鲁特韦或其药学上可接受的盐与药学上可接受的离子混合。本发明专利技术涉及所要求保护的可分散片剂制剂，其用于疗法。本发明专利技术涉及所要求保护的可分散片剂制剂，其用于治疗HIV感染。疗HIV感染。疗HIV感染。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】包含度鲁特韦的可分散片剂制剂
专利

[0001]本专利技术涉及包含度鲁特韦(dolutegravir)或其药学上可接受的盐的制剂、制备此类制剂的方法及此类制剂在治疗HIV感染，尤其治疗儿科患者中HIV感染的用途。

技术介绍

[0002]人类免疫缺陷病毒(“HIV”)感染和相关疾病是全世界的主要公共健康问题。1型人类免疫缺陷病毒(“HIV
‑
1”)为逆转录病毒，其编码病毒复制所需的三种酶：逆转录酶、蛋白酶和整合酶。靶向逆转录酶、蛋白酶和整合酶的药物被广泛使用且已显示出有效性，尤其在组合中使用时。
[0003]然而，HIV感染仍为重大医学问题，全世界仍有数千万人被感染。世界卫生组织(World Health Organization)报导，在2014年，有260万名15岁以下的儿童携带HIV
‑
1。尽管针对此患者群体的治疗选项已有改善，但仍需要更多的抗逆转录病毒剂的儿科制剂。
[0004]度鲁特韦为整合酶链转移抑制剂(INSTI)。度鲁特韦通过与整合酶活性位点结合并阻断HIV复制循环所必需的逆转录病毒DNA整合的链转移步骤来抑制HIV整合酶。
[0005]度鲁特韦的化学名称为(4R,12aS)
‑
N
‑
[(2,4
‑
二氟苯基)甲基]‑7‑
羟基
‑4‑
甲基
‑
6,8
‑
二氧代
‑
3,4,12,12a
‑
四氢
>‑
2H
‑
吡啶并[5,6]吡嗪并[2,6
‑
b][1,3]噁嗪
‑9‑
甲酰胺(CAS登记号1051375
‑
16
‑
6)。度鲁特韦具有以下结构式：
[0006][0007]度鲁特韦钠被批准用于广泛的感染HIV的患者群体。其由于其效能、高抗耐药性(high barrier to resistance)和耐受性而被推荐用于感染HIV
‑
1的成人的一线治疗。其还被批准用于年龄为6至18岁的儿童和青少年。
[0008]的成人剂型是包含50mg(游离酸当量)度鲁特韦钠的片剂。然而，一些患者，尤其儿科患者，难以吞咽片剂且通常需要不同的口服药物递送系统。仍需要度鲁特韦或其药学上可接受的盐的替代性制剂，其适用于治疗某些患者，尤其儿科患者中的HIV感染。

技术实现思路

[0009]在第一方面中，本专利技术提供了可分散片剂制剂，其包含度鲁特韦或其药学上可接受的盐和药学上可接受的离子。
[0010]在第二方面中，本专利技术提供了用于制备包含度鲁特韦或其药学上可接受的盐和药学上可接受的离子的可分散片剂制剂的方法，该方法包括混合度鲁特韦或其药学上可接受
的盐和药学上可接受的离子。
[0011]在第三方面中，本专利技术提供了包含度鲁特韦或其药学上可接受的盐和药学上可接受的离子的可分散片剂制剂，其用于疗法。
[0012]在第四方面中，本专利技术提供了包含度鲁特韦或其药学上可接受的盐和药学上可接受的离子的可分散片剂制剂，其用于治疗HIV感染，尤其儿科患者中的HIV感染。
[0013]在第五方面中，本专利技术提供了治疗HIV感染，例如儿科患者中的HIV感染的方法，该方法包括向所述患者施用包含度鲁特韦或其药学上可接受的盐和药学上可接受的离子的可分散片剂制剂。
[0014]在第六方面中，本专利技术提供了试剂盒，其包含有包含度鲁特韦或其药学上可接受的盐和药学上可接受的离子的可分散片剂制剂，以及其用于治疗HIV感染的使用说明书。
[0015]在第七方面中，本专利技术提供了可分散片剂制剂与另一治疗剂的组合，该可分散片剂制剂包含度鲁特韦或其药学上可接受的盐和药学上可接受的离子。
附图说明
[0016]图1显示了度鲁特韦在饮用水类型中的溶解度(30分钟后以mg/ml为单位)。
[0017]图2为根据高剪切湿式制粒方法制备度鲁特韦钠颗粒的制造工艺的流程图。将度鲁特韦与颗粒内赋形剂混合，然后是以控制方式添加水以实现成核，解聚湿式研磨过程(deagglomerating wet milling process)、流化床干燥过程以干燥颗粒和干式共磨(dry comilling)步骤以提供具有最终颗粒大小的产物。将该颗粒批料与包含二水硫酸钙的颗粒外组分共混，并使用一部分制造片剂制剂。
[0018]图3显示，与直接经口给予的5x5mg片剂相比，作为分散体给予5x5mg片剂在成人中的暴露没有差异。
[0019]专利技术详述
[0020]如本文所用，术语“包含(comprise)”及其变化形式，诸如包含(comprises/comprising)，应以开放性、包涵性的含义来解释，即“包括，但不限于”。
[0021]如本文所用，术语“可分散片剂制剂”是指在施用之前分散于水相，例如水中的片剂或在直接经口施用后分散的片剂。典型地，可分散片剂制剂为固体药物形式，其由其在水中的崩解速率及其崩解所产生的颗粒的分散均匀性定义。可分散片剂制剂还可称为“口服悬浮液片剂”。
[0022]本专利技术的制剂可用于治疗所有患者，包括儿科患者、青少年患者及成人患者。在一个实施方案中，本专利技术的制剂是用于治疗儿科患者。如本文所用，术语“儿科患者”是指年龄为0至12岁，例如4周至6个月、6个月至2岁或2岁至6岁的儿童。
[0023]如本文所用，关于物质的术语“药学上可接受的”是指该物质通常被视为安全且适于在无不当毒性、刺激、过敏性反应及其类似情况下使用，且具有合理的益处/风险比。关于赋形剂的“药学上可接受的”包括但不限于已由美国食品与药物管理局(United States Food and Drug Administration)批准用于人类或家畜的任何辅料、载体、赋形剂、助流剂、甜味剂、稀释剂、防腐剂、染料/着色剂、风味增强剂、表面活性剂、湿润剂、分散剂、悬浮剂、稳定剂、等渗剂、溶剂或乳化剂。
[0024]如本文所用，术语“药学上可接受的离子”是指作为溶解度调节剂加入以降低度鲁
特韦在水中溶解度的离子。合适的离子包括但不限于钠离子、钾离子、镁离子和钙离子。在一个实施方案中，药学上可接受的离子是钙离子。
[0025]因此，在一个实施方案中，本专利技术提供了药学上可接受的离子在包含度鲁特韦的可分散片剂制剂中作为溶解度调节剂来降低度鲁特韦在水中的溶解度的用途。合适的离子包括但不限于钠离子、钾离子、镁离子和钙离子。在一个实施方案中，药学上可接受的离子是钙离子。
[0026]“药学上可接受的盐”是指药学上可接受的且具有母体化合物的所需药理学活性(或可转化为具有母体化合物的所需药理学活性的形式)的化合物的盐。此类盐包括但不限于由无机酸形成的酸加成盐，此类无机酸诸如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等；或由有机酸形成的酸加成盐，此类有机酸诸如乙酸、苯磺酸、苯甲酸、樟脑磺酸、柠檬酸、乙磺酸、本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.可分散片剂制剂，其包含度鲁特韦或其药学上可接受的盐和药学上可接受的离子。2.根据权利要求1所述的可分散片剂制剂，其中所述度鲁特韦或其药学上可接受的盐为度鲁特韦钠。3.根据权利要求1或2所述的可分散片剂制剂，其中所述片剂包含5mg度鲁特韦游离酸当量。4.根据前述权利要求中任一项所述的可分散片剂制剂，其中所述药学上可接受的离子为钙离子。5.根据权利要求4所述的可分散片剂制剂，其中所述钙离子在片剂芯中的存在量为至多5％w/w。6.根据权利要求任一项所述的可分散片剂制剂，其包含调味剂。7.根据权利要求7所述的可分散片剂制剂，其中所述调味剂以至多2％w/w的量存在于片剂芯中。8.根...

【专利技术属性】
技术研发人员：IP康恩，MR戴维斯，J希菲尔德，M霍尔顿，N莫蒂默，
申请(专利权)人：ViiV保健公司，
类型：发明
国别省市：