用于HIV治疗的化合物制造技术

本发明专利技术涉及式(I)的化合物、其盐、其药物组合物以及在受试者中治疗或预防HIV的方法。其中：R1为：为：为：

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于HIV治疗的化合物
[0001]对相关申请的交叉引用
[0002]本申请要求于2019年3月6日提交的美国临时序列号62/814,316的优先权，其公开内容通过引用整体并入本文。
专利

[0003]本专利技术涉及与感染HIV的个体相关的化合物、药物组合物及其使用方法。特别地，此类使用方法包括例如治疗HIV的方法和预防HIV的方法。
[0004]专利技术背景
[0005]人类免疫缺陷病毒1型(HIV
‑
1)感染导致患上获得性免疫缺陷病(AIDS)。HIV病例数持续增加，并且目前估计全球超过3500万人受到HIV感染，例如http：//www.sciencedirect.com/science/article/pii/S235230181630087X？via％3Dihub。
[0006]目前，用抗逆转录病毒药物长期抑制病毒复制是用于治疗HIV
‑
1感染的唯一选择。实际上，美国食品和药品管理局已批准在六种不同抑制剂类别中的25种药物，它们已表明极大提高患者存活率和生活质量。但是，由于许多问题，包括但不限于不合意的药物
‑
药物相互作用；药物
‑
食物相互作用；对治疗的不依从性；酶靶点突变引起的耐药性；和与HIV感染引起的免疫损伤相关的炎症，相信仍然需要另外的疗法。
[0007]目前，几乎所有HIV阳性患者都用被称为高效抗逆转录病毒疗法(“HAART”)的抗逆转录病毒药物组合的治疗方案治疗。但是，HAART疗法通常复杂，因为通常必须每天向患者给药不同药物的组合以避免快速出现耐药HIV
‑
1变体。尽管HAART对患者存活率有积极影响，仍然会出现耐药性并且存活率和生活质量与未感染的人相比没有正常化[Lohse AnnIntern Med 2007 146；87
‑
95]。事实上，在HAART抑制的HIV感染患者中，几种非AIDS发病率和死亡率，如心血管疾病、虚弱和神经认知障碍的发生率增加[Deeks Annu Rev Med 2011；62:141
‑
155]。非AIDS发病率/死亡率的这种增加的发生率出现在与HIV感染造成的免疫损伤相关的全身炎症加重的情况下并可能由其造成[Hunt J Infect Dis 2014][Byakagwa J Infect Dis 2014][Tenorio J Infect Dis 2014]。
[0008]现代抗逆转录病毒疗法(ART)有能力有效抑制HIV复制和改善HIV感染个体的健康结果，但相信不能完全清除个体内的HIV病毒库。HIV基因组可潜伏在感染个体的大多数免疫细胞内并可能随时复活，以致在ART中断后，病毒复制通常在数周内重新开始。在少数个体中，这种病毒库的规模已显著减小并在ART中断后，已延迟病毒复制的反弹[Henrich TJ J Infect Dis 2013][Henrich TJ Ann Intern Med 2014]。在一个病例中，在白血病的治疗过程中清除病毒库并在几年随访期间没有观察到病毒反弹[Hutter G N Engl J Med 2009]。这些实例表明减少或清除病毒库的概念是可能的并可导致病毒缓解或治愈。因此，已寻求通过直接分子手段清除病毒库的方式，包括用CRISPR/Cas9系统切除病毒基因组，或在ART的过程中诱导潜伏库的复活以清除潜伏细胞。潜伏库的诱导通常导致潜伏性感染细胞的直接死亡或在病毒变得可见后通过免疫系统杀死诱导细胞。由于这在ART期间进行，相信产生的病毒基因组不会导致新细胞的感染并且库的规模可能衰减。
[0009]HAART疗法通常复杂，因为通常必须每天向患者给药不同药物的组合以避免快速出现耐药HIV
‑
1变体。尽管HAART对患者存活率有积极影响，仍然会出现耐药性。
[0010]现行指南推荐疗法包括三种完全活性药物。参见例如https://aidsinfo.nih.gov/guidelines。此外，可以采用两种药物组合作为治疗方案。通常，一线疗法结合两种至三种靶向病毒酶逆转录酶和整合酶的药物。相信用抗逆转录病毒药物持久成功治疗HIV
‑
1感染患者利用的是新型和改进药物的持续开发，这些新型和改进药物有效对抗已对批准药物形成耐药性的HIV毒株。例如，用含有3TC/FTC(拉米夫定/恩曲他滨)的方案治疗的个体可能针对M184V突变进行筛选，该突变使得对这些药物的敏感性降低>100倍。参见例如https://hivdb.stanford.edu/dr
‑
summary/resistance
‑
notes/NRTI。
[0011]有可能致力于防止突变形成的另一方式是提高患者对给药方案的依从性(adherence)。可实现此的一种方式是通过降低给药频率。对于肠胃外给药，据信具有高亲脂性的药物物质以降低溶解度并限制间隙液内的释放速率是有利的。然而，大多数核苷逆转录酶抑制剂是亲水性的，因此有可能限制它们作为长效肠胃外药剂的用途。
[0012]仍然需要可以解决上述缺点的化合物。

技术实现思路

[0013]在一个方面中，本专利技术提供了式(I)的化合物：
[0014][0015]其中：
[0016]R1为：
[0017][0018]其中：
[0019]X选自NH2、F和Cl；
[0020]R5选自H和(C1‑
C
14
)烷基；
[0021]R6选自H和
‑
(C＝O)
‑
(C1‑
C
14
)烷基；
[0022]R2选自(C1‑
C
24
)烷基；(CH2)
n1
‑
O
‑
(CH2CH2O)
n2
‑
(C1‑
C
14
烷基)，其中n1和n2为独立地选自1
‑
4的整数；
‑
R7‑
NH
‑
(C＝O)
‑
R8，其中R7可为(C1‑
C
14
)烷基，并且R8可独立地选自H和(C1‑
C
14
)烷基；
‑
R9‑
(C6‑
C
14
)芳基，其中R9为化学键或(C1‑
C6)烷基；
‑
R
10
‑
(C3‑
C
14
)环烷基，其中R
10
为化学键或(C1‑
C6)烷基；
‑
(C1‑
C
20
)亚烷基
‑
(C＝O)
‑
O
‑
R
11
，其中R
11
可选自H和(本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.式(I)的化合物：其中：R1为：其中：X选自NH2、F和Cl；R5选自H和(C1‑
C
14
)烷基；R6选自H和
‑
(C＝O)
‑
(C1‑
C
14
)烷基；R2选自(C1‑
C
24
)烷基；(CH2)
n1
‑
O
‑
(CH2CH2O)
n2
‑
(C1‑
C
14
烷基)，其中n1和n2为独立地选自1
‑
4的整数；
‑
R7‑
NH
‑
(C＝O)
‑
R8，其中R7可为(C1‑
C
14
)烷基，并且R8可独立地选自H和(C1‑
C
14
)烷基；
‑
R9‑
(C6‑
C
14
)芳基，其中R9为化学键或(C1‑
C6)烷基；
‑
R
10
‑
(C3‑
C
14
)环烷基，其中R
10
为化学键或(C1‑
C6)烷基；
‑
(C1‑
C
20
)亚烷基
‑
(C＝O)
‑
O
‑
R
11
，其中R
11
可选自H和(C1‑
C
20
)烷基；和和；R3选自H、
‑
(C＝O)
‑
(C1‑
C
24
)烷基；
‑
(C＝O)
‑
O
‑
(C1‑
C
24
)烷基；和C3‑
C
14
环烷基；或R2和R3连接在一起形成C3至C
28
环状结构；和条件是当R2为(C1‑
C
14
烷基)时，R3、R5和R6中的至少一个不是H。2.根据权利要求1的化合物，其中X为F，并且R5和R6各自为H。3.根据权利要求1
‑
2中任一项的化合物，其中X为F，R5为H，并且R6为
–
(C＝O)
‑
(C1‑
C
14
)烷基。4.根据权利要求1
‑
3中任一项的化合物，其中R3为H。5.根据权利要求1
‑
3中任一项的化合物，其中R3为
‑
(C＝O)
‑
(C1‑
C
20
)烷基。6.根据权利要求1
‑
5中任一项的化合物，其中R2为C6芳基。7.根据权利要求1
‑
5中任一项的化合物，其中R2为C6环烷基。8.根据权利要求1的化合物，其中R3为H，X为F，R5为H，R6为H，并且R2为(CH2)
n1
‑
O
‑
(CH2CH2O)
n2
‑
(C1‑
C
14
烷基)。
9.根据权利要求1的化合物，其中R3为H，X为F，R5为H，R6为H，并且R2为
‑
R7‑
NH
‑
(C＝O)
‑
R8。10.根据权利要求1的化合物，其中R3为H，X为F，R5为H，R6为H，并且R2为
‑
(C1‑
C
20
)亚烷基
‑
(C＝O)
‑
O
‑
R
11
。11.根据权利要求1的化合物，其中R3为
‑
(C＝O)
‑
(C1‑
C
24
)烷基，X为F，R5为H，R6为H，并且R2为
‑
(C1‑
C
24
)烷基。1...

【专利技术属性】
技术研发人员：MA德拉罗萨，JF米勒，D特梅尔科夫，EJ韦尔图伊森，BN奈杜，V萨马诺，
申请(专利权)人：ViiV保健公司，
类型：发明
国别省市：