包含卡博特韦的药物组合物制造技术

本发明专利技术涉及人免疫缺陷病毒(HIV)治疗。具体而言，本发明专利技术涉及包含卡博特韦或其药学上可接受的盐、聚乙二醇和泊洛沙姆的药物组合物，其可用作长效HIV治疗。其可用作长效HIV治疗。其可用作长效HIV治疗。

Pharmaceutical composition containing cabotevir

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】包含卡博特韦的药物组合物
专利

[0001]本专利技术涉及人免疫缺陷病毒(HIV)治疗。具体而言，本专利技术涉及HIV的长效治疗。

技术介绍

[0002]患有HIV感染的患者通常经历复杂治疗方案，其涉及每天以规则间隔服用多个丸剂。患者不依从为伴随这些复杂HIV治疗方案的已知问题，且可导致出现HIV的多重抗药性病毒株的出现。
[0003]长效肠胃外制剂(parenteral)的应用已在临床实践中确立了数十年，尤其在避孕、抗精神病药和鸦片剂成瘾领域中。最近，已探索用于治疗和预防HIV的长效肠胃外制剂。已提出长效可注射剂作为克服在HIV治疗方案的不依从问题的方法。长效可注射制剂处于临床开发中，且临床研究已证明注射之后的长期暴露(≥30天)，使得能够以每月一次间隔给药。
[0004]期望获得可注射悬浮液，其具有高浓度抗HIV药物以便以较低频率给药并克服HIV治疗方案的不依从问题，同时保持注射体积与先前HIV治疗方案相同以便维持患者体验。高浓度悬浮液通常遭受难以再悬浮和粒度(particle size)生长问题。
[0005]本领域需要治疗HIV的长效可注射剂，其可以更少的间隔给药同时仍实现相同患者体验并克服高浓度悬浮液的已知困难。

技术实现思路

[0006]根据本专利技术的第一方面，提供了药物组合物，其包含卡博特韦(cabotegravir)或其药学上可接受的盐、聚乙二醇(PEG)和泊洛沙姆。
[0007]根据本专利技术的第二方面，提供了用于治疗或预防有需要的人的人免疫缺陷病毒(HIV)的方法，其包含向该人施用治疗有效量的如本文所定义的药物组合物。
[0008]根据本专利技术的第三方面，提供如本文所定义的药物组合物，其用于治疗或预防HIV。
[0009]根据本专利技术的另一方面，提供了试剂盒，其包含卡博特韦或其药学上可接受的盐、聚乙二醇和泊洛沙姆。
[0010]本专利技术的组合物可能在数个方面中有利。本专利技术的组合物允许高浓度卡博特韦存在于组合物中。目前不存在药物浓度高于312mg/mL的市售悬浮液。当考虑用于任何医药用途的市售悬浮液时，具有最高药物浓度的悬浮液为ARISTADA INITIO(月桂酰阿立哌唑(aripipazole lauroxil)，用于治疗患有精神分裂症的成人)和INVEGA TRINZA(棕榈酸帕潘立酮(paliperidone palmitate)，用于治疗患有精神分裂症的成人)，其固体药物浓度分别为281.25mg/mL和312mg/mL。本专利技术的组合物使得高达600mg/mL卡博特韦能够存在于组合物中(例如约400mg/mL)。
[0011]与已知HIV治疗相比，本专利技术的组合物所允许的卡博特韦高浓度允许浓缩物以较低频率向患者施用。本专利技术的组合物还展现粒度稳定性并能够在储存之后实现再悬浮。
附图说明
[0012]图1显示两种悬浮液的再悬浮的比较，图1A显示包含卡博特韦、P338(泊洛沙姆)和PEG3350的悬浮液(左侧)，图1B显示包含卡博特韦、P338和科利当(Kollidon)12(聚乙烯吡咯烷酮)的悬浮液(右侧)。左侧小瓶显示基本上透明的小瓶底部，表明悬浮液经再悬浮和倾析。右侧小瓶显示小瓶底部，其中悬浮物黏着于小瓶底部，表明未实现再悬浮。
[0013]图2显示10mg/kg肌内施用以下物质后个体大鼠血液中的卡博特韦浓度：200mg/mL卡博特韦以及18mg/mL PS20(聚山梨醇酯)和18mg/mL PEG3350(
▲
)；400mg/mL卡博特韦以及28mg/mL P338(
■
)；或400mg/mL卡博特韦以及50mg/mL P338和50mg/mL PEG3350(
●
)。制剂还含有甘露糖醇(14至30mg/mL)用于张度(tonicity)调节。每种制剂使用3只大鼠。
[0014]图3显示10mg/kg皮下施用400mg/mL卡博特韦以及50mg/mL P338、50mg/mL PEG3350和30mg/mL甘露糖醇(
●
)之后，个体大鼠血液中的卡博特韦浓度。使用3只大鼠。
[0015]图4显示悬浮液的显微图像。图4A(左侧)显示悬浮液3a，其在30℃/65％RH直立储存6个月之后完全再悬浮。图4B(右侧)显示悬浮液2a，其在30℃/65％RH直立储存6个月之后未再悬浮。
[0016]
技术实现思路

[0017]定义
[0018]如本文所用，术语“药物组合物”意指适合于药物用途的组合物。
[0019]如本文所用，术语“药学上可接受的盐”是指保留本主题化合物的所需生物活性且展现极小非所需毒理效应的盐。这些药学上可接受的盐可在化合物最终分离和纯化期间原位制备，或通过使纯化的化合物以其游离酸或游离碱形式分别与合适的碱或酸分开反应来制备。
[0020]药学上可接受的盐包括尤其Berge，J.Pharm.Sci.，1977，66，1
‑
19中所描述的盐，或P H Stahl和C G Wermuth编辑，Handbook of Pharmaceutical Salts：Properties，Selection and Use，第二版，Stahl/Wermuth：Wiley
‑
VCH/VHCA，2011(参见http：//www.wiley.com/WileyCDA/WileyTitle/productCd
‑
3906390519.html)中所描述的盐。
[0021]适合的药学上可接受的盐可包括酸或碱加成盐。本专利技术的适合的药学上可接受的盐包括碱加成盐。
[0022]代表性药学上可接受的碱加成盐包括但不限于铝、2
‑
氨基
‑2‑
(羟甲基)
‑
1，3
‑
丙二醇(TRIS，氨丁三醇)、精氨酸、苯明青霉素(benethamine)(N
‑
苯甲基苯乙基胺)、苄星青霉素(benzathine)(N，N
′‑
二苯甲基乙二胺)、双(2
‑
羟乙基)胺、铋、钙、氯普鲁卡因(chloroprocaine)、胆碱、克立咪唑(clemizole)(1
‑
对氯苯甲基
‑2‑
吡咯烷
‑1′‑
基甲基苯并咪唑)、环己胺、二苯甲基乙二胺、二乙胺、二乙基三胺、二甲胺、二甲基乙醇胺、多巴胺、乙醇胺、乙二胺、L
‑
组氨酸、铁、异喹啉、勒皮啶(lepidine)、锂、赖氨酸、镁、葡甲胺(N
‑
甲基葡糖胺)、哌嗪、哌啶、钾、普鲁卡因(procaine)、奎宁(quinine)、喹啉(quinoline)、钠、锶、叔丁胺和锌。
[0023]如本文所用，术语“治疗(treatment/treating)”是指减轻特定病症，消除或减少病症的症状，减缓或消除病症的进展、侵袭或扩散和减少或延迟先前患病受试本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.药物组合物，其包含卡博特韦或其药学上可接受的盐、聚乙二醇和泊洛沙姆。2.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述聚乙二醇为聚乙二醇3350。3.根据权利要求1或2所述的药物组合物，其中所述泊洛沙姆是泊洛沙姆407、泊洛沙姆237或泊洛沙姆338。4.根据权利要求3所述的药物组合物，其中所述泊洛沙姆是泊洛沙姆407或泊洛沙姆338。5.根据前述权利要求中任一项所述的药物组合物，其中所述聚乙二醇是聚乙二醇3350，所述泊洛沙姆是泊洛沙姆407。6.根据权利要求1至4中任一项所述的药物组合物，其中所述聚乙二醇是聚乙二醇3350，所述泊洛沙姆是泊洛沙姆338。7.根据前述权利要求中任一项所述的药物组合物，其中所述卡博特韦以中值粒径为约0.1至10μm的颗粒形式存在。8.根据权利要求7所述的药物组合物，其中所述卡博特韦以中值粒径为约0.15至0.25μm的颗粒形式存在。9.根据前述权利要求中任一项所述的药物组合物，其中所述药物组合物还包含甘露糖醇。10.根据前述权利要求中任一项所述的药物组合物，其中所述药物组合物包含浓度为350至600mg/mL的卡博特韦。11.根据权利要求10所述的药物组合物，其中所述药物组合物包含浓度为350至500mg/mL的卡博特韦。12.根据权利要求11所述的药物组合物，其中所述药物组合物包含浓度为380至420mg/mL的卡博特韦。13.根据权利要求12所述的药物组合物，其中所述药物组合物包含浓度为约400mg/mL的卡博特韦。14.根据前述权利要求中任一项所述的药物组合物，其中所述药物组合物包含浓度为4至50mg/mL的泊洛沙姆。15.根据前述权利要求中任一项所述的药物组合物，其中所述药物组合物包含浓度为5至50mg/mL的聚乙二醇。16.根据前述权利要求中任一项所述的药物组合物，其中所述组合物是肠胃外药物组合物。17.根据前述权利要求中任一项所述的药物组合物，其中所述组合物适合用作可注射组合物。18.在有需要的人中治疗或预防人免疫缺陷病毒(HIV)的方法，其包括向所述...

【专利技术属性】
技术研发人员：N阿哈文，K楚，E韦尔苏伊森，
申请(专利权)人：ViiV保健公司，
类型：发明
国别省市：